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Caractérisation des mécanismes du battement ciliaire dans le cadre du transport mucociliaire normal et pathologique / Characterization of ciliary beat mechanisms under normal and pathological mucociliary clearanceBottier, Mathieu 30 November 2016 (has links)
L'épuration mucociliaire est la première ligne de défense de l'appareil respiratoire. L'altération de l'épuration mucociliaire se traduit par une stagnation et/ou une accumulation de mucus, conduisant potentiellement à des obstructions plus ou moins partielles et à des infections chroniques des voies aériennes. On compte deux grands types d'altération de l'épuration mucociliaire. Le premier est lié aux caractéristiques du mucus, comme dans le cas de la mucoviscidose. Le deuxième est lié à des anomalies de l'ultrastructure du cil et /ou de son battement regroupées sous le terme de "ciliopathies"qui peuvent être soit innées soit acquises.Ce travail, qui s'inscrit dans le cadre clinique de la problématique des ciliopathies respiratoires et de leur prise en charge, a pour objectif de mieux caractériser, à partir des outils de la Biomécanique, les mécanismes du battement ciliaire (incluant une mesure de l'efficacité globale du battement des cils) et à transférer ces connaissances au profit de la clinique.Pour cela une méthodologie de caractérisation systématique de la mécanique ciliaire à partir de prélèvements biologiques issus de patients observés par vidéo-microscopie à haute vitesse a été développée parallèlement au développement d'un modèle numérique intégrant le couplage entre battement ciliaire et transport de fluide. Cette association entre expériences et modèle numérique a permis de proposer un nouvel index utilisable par les cliniciens pour caractériser l'efficacité du battement ciliaire. Cet index présente l'avantage de ne pas exiger de modification de la pratique clinique concernant la collecte de données biologiques / Mucociliary clearance is the first line of defense of the respiratory tract. Alteration of this clearance leads to a stagnation and/or accumulation of mucus, potentially resulting in more or less partially obstructions and in chronic infections of the airways. There are two main types of mucociliary clearance alterations. The first one is linked to the mucus characteristics, as in cystic fibrosis. The second one is connected to cilium ultrastructure abnormalities and/or ciliary beating defects encompassed by the term of "ciliopathies" which may be primary or acquired.This work, which takes place in the clinical issue of respiratory ciliopathies and their care, aims to better characterize, through biomechanics tools, the mechanisms of ciliary beating (including a measurement of the global efficiency of cilia) and to transfer these knowledges in favor of the clinical management.A methodology of systematic characterization of the ciliary mechanics, from biological samples derived from patients observed through high-speed video-microscopy analysis, has been developed as the same time as the development of a numerical model incorporating the coupling between ciliary beating and fluid motion. This association between experiments and numerical model allowed to propose a new index usable by the clinicians to characterize the ciliary beating efficiency. This index has the advantage of not requiring a modification of the clinical practice of biological data collection
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Essais de thérapie génique pour la dyskinésie ciliaire primitive / Gene therapy for primary ciliary dyskinesiaJimenez, Gina Camila 24 November 2016 (has links)
La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est une maladie génétique rare, autosomique récessive, résultant d'un dysfonctionnement des cils de l'épithélium respiratoire. Les patients atteints souffrent d'infections respiratoires chroniques accompagnées de complications évoluant vers l'insuffisance respiratoire, en dépit de traitements antibiotiques et de kinésithérapique à vie. Ils peuvent aussi présenter une hétérotaxie.La première partie de ma thèse a consisté à rechercher des gènes impliqués dans l'hétérotaxie et la DCP. Grâce au séquençage haut-débit, nous avons pu identifier deux nouveaux gènes - MMP21 et RSPH1 - responsables respectivement d'hétérotaxie et de DCP. L'identification de tous les gènes responsables est un préalable indispensable à toute thérapie génique. Dans la deuxième partie, nous avons cherché à développer une thérapie génique in vivo dans le but de restaurer un battement ciliaire normal et ainsi de stopper l'évolution de la maladie. Préalablement, notre laboratoire avait apporté la preuve du concept dans un essai de thérapie génique in vitro impliquant le gène DNAI1. Pour la démonstration in vivo, la lignée Dnahc11iv de souris ayant une mutation du gène Dnahc11 et ayant des cils déficients a été choisie. L'ADNc de DNAH11 (14 kb) a été cloné sous contrôle d'une partie de la séquence du promoteur FOXJ1, suffisante pour limiter l'expression du transgène aux cellules ciliées. Une autre construction a permis de produire des vecteurs dérivés du baculovirus. Un essai de délivrance par voies nasale et trachéale a été réalisé avec succès d'une part avec les vecteurs dérivés du baculovirus et d'autre part avec l'ADNc complexé à des nanoparticules / Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a rare autosomal recessive genetic disorder, caused by airway epithelial cilia dysfunction. Patients suffer from chronic respiratory infections along with various organ defects evolving toward respiratory insufficiency, in spite of antibiotic treatment and lifelong physiotherapy. They can also have heterotaxy syndrome. The first part of this work aimed to identify mutations in genes implicated in heterotaxy and PCD. Thanks to next-generation sequencing method, two new genes were identified MMP21 and RSPH1 causing heterotaxy and PCD respectively. The discovery of all causal genes is the base of the development of a PCD therapy system. The second part describes the development and the characterization of tools needed to establish an in vivo gene therapy. The purpose is to restore a normal cilia beating to limit or even stop the disease. First, our laboratory demonstrated the proof-of-concept in an in vitro gene therapy assay for DNAI1. To do so, Dnahc11 deficient mouse model with immotile cilia and PCD symptoms was chosen. Then, to achieve the project, DNAH11 cDNA (14 kb) has been cloned under control of a part of the sequence of the specific promoter (FOXJ1), previously demonstrated as sufficient to limit transgene expression to ciliated cells. Another construction was made to produce baculovirus derived vectors. A cDNA delivery attempt through nasal and tracheal way was done with baculovirus derived vector or DNAH11 cDNA complexed with nanoparticles
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Etude de la diversité phénotypique et génotypique des dyskinésies ciliaires primitives : vers une prise en charge personnalisée / Study of the phenotype and genotype diversity in primary ciliary dyskinesia : tomward a personalized careBlanchon, Sylvain 09 December 2016 (has links)
Résumé non transmis / Summary not transmitted
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Développement de nouvelles explorations tissulaires et cellulaires des pathologies nasales obstructives / Local consequences of sinonasal diseases on tissular and cellular morphologyPapon, Jean-François 05 November 2010 (has links)
L’obstruction nasale chronique (ONC) est un symptôme banal qui révèle de nombreuses pathologies rhinologiques ostéo-cartilagineuses et/ou muqueuses. Les explorations de l’ONC aident à la démarche diagnostique et permettent d’évaluer le retentissement de l’ONC sur la muqueuse nasale.Afin de répondre aux problèmes que je rencontre dans ma pratique clinique en rhinologie, j’ai orienté mes travaux de recherche vers le développement de nouveaux outils d’exploration des pathologies nasales obstructives :1. A l’échelle tissulaire, dans le cadre des rhinites chroniques, en particulier le dysfonctionnement nasal neurovégétatif qui restait un diagnostic d’élimination. J’ai montré que la compliance nasale, mesurée par rhinométrie acoustique, est perturbée dans les deux causes les plus fréquentes de rhinite chronique, d’une part, et est utile au diagnostic de dysfonctionnement nasal neurovégétatif, d’autre part.2. A l’échelle cellulaire, en m’intéressant à la cellule ciliée de l’épithélium respiratoire. J’ai étudié les avantages et les limites de l’étude ciliaire par microscopie électronique à transmission pour le diagnostic de dyskinésie ciliaire primitive. A l’aide de la vidéomicroscopie numérique à haute vitesse, j’ai développé des paramètres objectifs permettant de caractériser précisément le battement ciliaire. J’ai montré que ces paramètres étaient utiles pour le diagnostic de dyskinésie ciliaire primitive, pour étudier les cils respiratoires au cours de l’amaurose congénitale de Leber ou pour étudier le rôle de la protéine BUG22 dans le battement ciliaire de la paramécie. / Chronic nasal obstruction (CNO) is a common symptom and corresponds to diseases affecting bones, cartilages and/or mucosa of the nose. Objective monitoring of nasal patency is useful for identifying the etiology of CNO and for evaluating its effects on the mucosa.My research is guided by the numerous challenges encountered through my clinical practice of rhinology. I have developed new objective tools for exploring obstructive nasal diseases:1. At tissue level, I focused on chronic rhinitis, especially the neurovegetative nasal dysfunction which remained a diagnosis of exclusion so far. Using acoustic rhinometry, I have shown that the nasal compliance was abnormal in the two most common causes of chronic rhinitis and was a useful measure for the diagnosis of neurovegetative nasal dysfunction.2. At cell level, I focused on the ciliated cell of the respiratory epithelium. I studied the advantages and limits of transmission electron microscopy analysis of cilia for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Using digital high-speed videomicroscopy, I have established objective parameters that precisely characterize ciliary beating. I have shown that these parameters were useful for diagnosing primary ciliary dyskinesia, for studying respiratory cilia of patients affected by Leber congenital amaurosis or for studying the role of BUG22 protein in ciliary beating of paramecia.
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