Made available in DSpace on 2016-08-10T10:39:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CRISTIANO LUIZ RIBEIRO.pdf: 575229 bytes, checksum: 94f5c01fc439ef40126c533a4e1c43c8 (MD5) Previous issue date: 2009-03-16 / This was a study of a low incidenced disease in the population that is myelodysplastic syndrome (MDS). This disease comprises a group of heterogeneous hematopoietic disorders of clonal nature that have in common, varying degrees of bone marrow failure and distinct levels of peripheral blood cytopenias and dysplasia in cell differentiation and may provide various forms of cytogenetic changes, sometimes progressing to leukemia. For MDS, can be identified through the changes with the aid of the karyotype, determine prognosis and to classify them into risk groups, which each patient will be subjected to a more individualized treatment.The objective of this study was to evaluate the cytogenetic and correlated the cytogenetic findings found with the clinical data of patientes in an attempt to improve prognostic information in cases of MDS. This study was conducted at NPR Núcleo de Pesquisas Replicon of Universidade Católica de Goiás e LaGene - de Citogenética Humana e Genética Molecular / SuLeide Superintendência Leide das Neves Ferreira, SES-GO in partnership with the Hospital of the Universidade Federal de Goiás and Hospital Araújo Jorge. We evaluated samples of peripheral blood and bone marrow with the aid of conventional cytogenetics, of 25 patients with clinical indication of MDS, with only 15 confirmed cases with MDS were included in this study. The results of cytogenetic tests showed a wide range of chromosomal abnormalities, including trisomy of chromosomes 21 and 22, monosomy of chromosomes 17 and Y translocation between chromosomes 3q, 8q and 10q, 16q and a duplication on chromosome 1. The deletions appeared more frequently, including deletions on chromosomes 7p, 5q 10q, 11q and 12p. We also observed an isochromosome 17, a ring chromosome and a marker chromosome of unknown origin in addition to the normal karyotypes. This diversity of findings is related to genomic instability, and the monosomy and deletions may be related to inactivation of tumor suppressor genes (TSG) and translocations can activate oncogenes, so these changes are related to the ineffective hematopoiesis in MDS. Also associated with prognosis, the clinical course and progression of the disease, and providing information to assist the diagnosis, classification, monitoring, treatment choice and a more adequate understanding to the broad diversity of the disease. This research will be important to stimulate new research in this area and may establish new partnerships between research centers and treatment, primarily to provide a better quality of life for patients with MDS and their families. / Tratou-se de um estudo sobre uma doença de baixa incidência na população que é a síndrome mielodisplásica (SMD). Esta doença compreende um grupo de desordens hematopoiéticas heterogêneas de natureza clonal que tem em comum, graus variados de insuficiência medular e níveis distintos de citopenias no sangue periférico e displasias na diferenciação celular podendo apresentar várias formas de alterações citogenéticas, evoluindo algumas vezes para leucemia. Para SMD, pode-se através das alterações identificadas com auxílio do cariótipo, determinar o prognóstico e classificá-las em grupos de risco, cujo, cada paciente será submetido a um tratamento mais individualizado. O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações citogenéticas nas síndromes mielodisplásicas, utilizando a citogenética convencional, correlacionando os achados citogenéticos encontrados com os dados clínicos dos pacientes, na tentativa de incrementar informações de valor prognóstico para os casos de SMD. O presente estudo foi conduzido no NPR Núcleo de Pesquisa Replicon da Universidade Católica de Goiás e no LaGene Laboratório de Citogenética Humana e Genética Molecular / SuLeide Superintendência Leide das Neves Ferreira, SES-GO em parceria com o Hospital das Clínicas, da Universidade Federal de Goiás e com Hospital Araújo Jorge. Foram avaliadas amostras de sangue periférico e medula óssea com auxílio da citogenética convencional de 25 pacientes com indicação clínica de SMD, sendo que somente os 15 casos confirmados com SMD foram incluídos neste estudo. Os resultados dos testes citogenéticos demonstraram uma grande diversidade de alterações cromossômicas, entre elas trissomias nos cromossomos 21 e 22, monossomias dos cromossomos 17 e Y, translocações entre o os cromossomos 3q;10q e 8q;16q e uma duplicação no cromossomo 1. As deleções apareceram com mais freqüência, entre elas citamos deleções nos cromossomos 7p, 5q 10q, 11q e 12p. Foi observado também um isocromossomo de 17, um cromossomo em anel e um cromossomo marcador de origem indeterminada além dos cariótipos normais. Esta diversidade de achados está relacionada com uma instabilidade gênomica, sendo que as monossomias e as deleções podem estar relacionadas com inativação de genes supressores tumorais (GST) e as translocações podem ativar os oncogenes, logo estas alterações estão relacionadas com a hematopoiese ineficaz em SMD. Também apresenta relação com o prognóstico, o curso clínico e a evolução da doença, oferecendo ainda informações para auxiliar o diagnóstico, a classificação, o acompanhamento, a escolha terapêutica e um entendimento mais adequado em função da grande diversidade biológica da doença. Esta pesquisa será importante para estimular novos estudos nesta área podendo estabelecer novas parcerias entre centros de pesquisas e de tratamento, principalmente para oferecer uma melhor qualidade de vida para os pacientes com SMD e seus familiares.

As síndromes mielodisplásicas (SMD) constituem um grupo heterogêneo de doenças hematológicas de origem clonal, caracterizado por hematopoese ineficaz, citopenia e risco de evolução para leucemia mieloide aguda (LMA). As anormalidades citogenéticas adquiridas são marcadores prognósticos bem estabelecidos em SMD. No entanto, a técnica de citogenética metafásica apresenta limitações, incluindo baixa resolução e necessidade de divisão celular, sendo que defeitos cromossômicos podem não ser detectados. Tecnologias baseadas em microarranjo (array) de DNA, como o Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-A), são importantes para avaliação do genoma normal e neoplásico. O SNP-A foi desenvolvido para o estudo de todo o genoma, apresenta uma resolução superior a citogenética metafásica convencional, pode ser realizado em células na interfase, e detecta alterações cromossômicas não visualizadas pela citogenética metafásica. Além disso, o SNPA fornece dados de genotipagem para detecção de perda neutra de heterozigose, também denominada de dissomia uniparental somática. Regiões cromossômicas com deleção, perda neutra de heterozigose ou ganho são comuns em pacientes com neoplasias hematológicas e sugeriu genes candidatos a supressores de tumor e oncogenes. O objetivo do presente estudo foi a caracterização da coorte de pacientes com suspeita clínica de SMD e o uso integrado do método de citogenética convencional e SNP-A no serviço de hematologia da nossa instituição na investigação de alterações citogenéticas em pacientes com SMD e doenças relacionadas. Durante o período do estudo, foram recebidas um total de 114 amostras de pacientes com suspeita clínica de SMD. A análise clínica, morfológica e citogenética permitiu confirmar o diagnóstico de SMD ou doenças relacionadas em 43 pacientes (SMD [n=34], SMD/NMP [n=5], LMA com alterações mielodisplásicas [n=4]). Vinte e um pacientes foram classificados como citopenia idiopática de significado indeterminado (CISI) e 50 indivíduos apresentaram outros diagnósticos. SNP-A foi realizado em 17 pacientes com SMD e doenças relacionadas. Dentre os pacientes selecionados para o SNP-A, anormalidades cromossômicas foram observadas em 6/17 (35%) casos pelo cariótipo convencional e em 8/17 (47%) casos pela técnica de SNP-A. SNP-A não detectou quatro alterações cromossômicas previamente identificadas pela citogenética convencional: duas translocações balanceadas e duas alterações numéricas. SNP-A confirmou os demais achados identificados pela citogenética convencional e detectou um total de 32 novas lesões (1 ganho, 19 perdas e 12 UPDs) em 6 pacientes com SMD ou doenças relacionadas. SNP-A pode complementar a citogenética convencional na detecção de anormalidades cromossômicas em neoplasias mieloides. / Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematopoietic diseases, characterized by inefficient hematopoiesis, peripheral blood cytopenias and a risk to progress to acute myeloid leukemia (AML). Acquired chromosomal abnormalities have prognostic value in MDS. However, metaphase cytogenetics has some limitations including low resolution and the requirement of cell division, and chromosomal abnormalities may not be detected. New technologies based on array, the Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-A), are able to evaluate the whole genome. The SNP-A has superior resolution compared to metaphase cytogenetics, may be used in interphase cells, and may detect chromosomal abnormalities not detected by metaphase cytogenetics. In addition, the SNP-A read-out includes genotyping calls and hybridization signal strength, corresponding to gene copy number, allowing detecting copy neutral loss of heterozigosity (CN-LOH), also known as uniparental dissomy (UPD). Deletions, copy neutral loss of heterozigosity or gain are frequent in patients with haematopoietic neoplasms and has already suggested the location of tumor suppressor genes and oncogenes. The aim of this study was to characterize the cohort of patients with clinical suspicion of MDS and to establish the integrative use of the conventional cytogenetic and the SNP-A in the investigation of chromosomal abnormalities in patients with MDS and related diseases followed at our institution. The clinical, morphological and cytogenetic evaluation allowed us to confirm the diagnosis of MDS or related disease in 43 patients (MDS [n=34], MDS/MPN [n=5], AML with myelodysplastic changes [n=4]). Twenty-one patients were diagnosed with idiopathic cytopenia with undetermined significance (ICUS) and 50 patients had other diagnosis. SNP-A were performed in 17 patients with MDS and related disease. Chromosomal abnormalities were observed in 6/17 (35%) cases by metaphase cytogenetics, and in 8/17 (47%) of the cases by SNP-A. SNP-A did not detected two balanced translocations and two numerical alterations previously observed by metaphase cytogenetics. SNP-A confirmed all the other findings observed by metaphase cytogenetics and SNP-A detected a total of 32 new lesions (1 gain, 19 losses and 12 UPDs) in 6 MDS and related diseases. SNP-A may complement metaphase cytogenetics to improve the detection of chromosomal abnormalities in myeloid neoplasms.

As síndromes mielodisplásicas (SMD) constituem um grupo heterogêneo de doenças hematológicas de origem clonal, caracterizado por hematopoese ineficaz, citopenia e risco de evolução para leucemia mieloide aguda (LMA). As anormalidades citogenéticas adquiridas são marcadores prognósticos bem estabelecidos em SMD. No entanto, a técnica de citogenética metafásica apresenta limitações, incluindo baixa resolução e necessidade de divisão celular, sendo que defeitos cromossômicos podem não ser detectados. Tecnologias baseadas em microarranjo (array) de DNA, como o Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-A), são importantes para avaliação do genoma normal e neoplásico. O SNP-A foi desenvolvido para o estudo de todo o genoma, apresenta uma resolução superior a citogenética metafásica convencional, pode ser realizado em células na interfase, e detecta alterações cromossômicas não visualizadas pela citogenética metafásica. Além disso, o SNPA fornece dados de genotipagem para detecção de perda neutra de heterozigose, também denominada de dissomia uniparental somática. Regiões cromossômicas com deleção, perda neutra de heterozigose ou ganho são comuns em pacientes com neoplasias hematológicas e sugeriu genes candidatos a supressores de tumor e oncogenes. O objetivo do presente estudo foi a caracterização da coorte de pacientes com suspeita clínica de SMD e o uso integrado do método de citogenética convencional e SNP-A no serviço de hematologia da nossa instituição na investigação de alterações citogenéticas em pacientes com SMD e doenças relacionadas. Durante o período do estudo, foram recebidas um total de 114 amostras de pacientes com suspeita clínica de SMD. A análise clínica, morfológica e citogenética permitiu confirmar o diagnóstico de SMD ou doenças relacionadas em 43 pacientes (SMD [n=34], SMD/NMP [n=5], LMA com alterações mielodisplásicas [n=4]). Vinte e um pacientes foram classificados como citopenia idiopática de significado indeterminado (CISI) e 50 indivíduos apresentaram outros diagnósticos. SNP-A foi realizado em 17 pacientes com SMD e doenças relacionadas. Dentre os pacientes selecionados para o SNP-A, anormalidades cromossômicas foram observadas em 6/17 (35%) casos pelo cariótipo convencional e em 8/17 (47%) casos pela técnica de SNP-A. SNP-A não detectou quatro alterações cromossômicas previamente identificadas pela citogenética convencional: duas translocações balanceadas e duas alterações numéricas. SNP-A confirmou os demais achados identificados pela citogenética convencional e detectou um total de 32 novas lesões (1 ganho, 19 perdas e 12 UPDs) em 6 pacientes com SMD ou doenças relacionadas. SNP-A pode complementar a citogenética convencional na detecção de anormalidades cromossômicas em neoplasias mieloides. / Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematopoietic diseases, characterized by inefficient hematopoiesis, peripheral blood cytopenias and a risk to progress to acute myeloid leukemia (AML). Acquired chromosomal abnormalities have prognostic value in MDS. However, metaphase cytogenetics has some limitations including low resolution and the requirement of cell division, and chromosomal abnormalities may not be detected. New technologies based on array, the Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-A), are able to evaluate the whole genome. The SNP-A has superior resolution compared to metaphase cytogenetics, may be used in interphase cells, and may detect chromosomal abnormalities not detected by metaphase cytogenetics. In addition, the SNP-A read-out includes genotyping calls and hybridization signal strength, corresponding to gene copy number, allowing detecting copy neutral loss of heterozigosity (CN-LOH), also known as uniparental dissomy (UPD). Deletions, copy neutral loss of heterozigosity or gain are frequent in patients with haematopoietic neoplasms and has already suggested the location of tumor suppressor genes and oncogenes. The aim of this study was to characterize the cohort of patients with clinical suspicion of MDS and to establish the integrative use of the conventional cytogenetic and the SNP-A in the investigation of chromosomal abnormalities in patients with MDS and related diseases followed at our institution. The clinical, morphological and cytogenetic evaluation allowed us to confirm the diagnosis of MDS or related disease in 43 patients (MDS [n=34], MDS/MPN [n=5], AML with myelodysplastic changes [n=4]). Twenty-one patients were diagnosed with idiopathic cytopenia with undetermined significance (ICUS) and 50 patients had other diagnosis. SNP-A were performed in 17 patients with MDS and related disease. Chromosomal abnormalities were observed in 6/17 (35%) cases by metaphase cytogenetics, and in 8/17 (47%) of the cases by SNP-A. SNP-A did not detected two balanced translocations and two numerical alterations previously observed by metaphase cytogenetics. SNP-A confirmed all the other findings observed by metaphase cytogenetics and SNP-A detected a total of 32 new lesions (1 gain, 19 losses and 12 UPDs) in 6 MDS and related diseases. SNP-A may complement metaphase cytogenetics to improve the detection of chromosomal abnormalities in myeloid neoplasms.