ClC-6 und ClC-7 sind Chlorid/Proton Austauscher des späten endozytischen Wegs und lokalisieren entsprechend auf späten Endosomen und Lysosomen. Während die Relevanz von ClC-6 in der humanen Physiologie lange unerkannt war, hat ClC-7 seit lange eine etablierte Rolle als Gen, das, wenn mutiert, zu Neurodegeneration und verschiedenen Arten von Osteopetrose in Menschen führt, eine Pathologie, die von dicken und fragilen Knochen gekennzeichnet wird. Hier berichten wir über eine neue ClC-6Y553C de novo Mutation, die vor Kurzem in 3 unabhängigen Patienten entdeckt wurde, die unter einer früh-entstehenden neurodegenerativen Pathologie litten, die mit generellen Entwicklungsverzögerung, MRI Gehirn-Anomalien, Hypotonie und mangelhaftem Atem verbunden war. Mit-ClC-6Y553C-transfizierten Zellen zeigten ungewӧhnlich erhöhten Strömungen und Unempfindlichkeit an pH, was eine dramatische “gain-of-function” in dem nativen säuren Umfeld von späten Endosomen, wo ClC-6 exprimiert wird, darstellt. Zusätzlich erforschten wir die Relevanz von ClC-7 in der lysosomalen Funktion, um die molekulare Mechanismen besser zu verstehen, die hinter des lysosomalen Speicher und Osteopetrose steht, die in Menschen beobachtet werden, die von ClC-7 Mutationen betroffen sind. Zusammenfassend liefern wir Einblicke in den Konsequenzen von ClC-6 und ClC-7 Mutationen für Zelluläre Homöostase und unterstützen eine wichtige Rolle von ClC-6 und ClC-7 in endolysosomaler Funktion und, wenn mutiert, in humaner neurodegenerativen Pathologie. / ClC-6 and ClC-7 are chloride/proton exchangers of the late endocytic pathway and reside on late endosomes and lysosomes, respectively. While relevance in human physiology for ClC-6 has been long unknown, ClC-7 has an established role as a gene, that, if mutated, causes neurodegeneration and different types of osteopetrosis in humans, a sickness characterized by thick and fragile bones. Here we report a new ClC-6Y553C de novo mutation, recently reported in 3 unrelated patients, affected by an early-onset neurodegenerative disease leading to general developmental delay, MRI brain abnormalities, hypotonia and respiratory insufficiency. Transfected cells revealed abnormally enlarged currents and insensitivity to pH in the Y553C ClC-6 mutant, representing a dramatic gain of function in the native acidic environment of late endosomes, where ClC-6 is expressed. Additionally, we investigated the importance of ClC-7 in lysosomal function to better understand the molecular mechanisms behind the lysosomal storage and osteopetrosis observed in human patients affected by ClC-7 mutations. Collectively, we provide insight into the consequences of ClC-6 and ClC-7 mutations for cellular homeostasis and support a crucial role for both ClC-6 and ClC-7 in endolysosomal function and, if mutated, in human neurodegenerative disease.