Orientador: Wanda Pereira Almeida / Tese (doutorado) - Universiade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-20T10:19:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Motta_LuizFrederico_D.pdf: 7487995 bytes, checksum: 147ff46d24e06394d18af036b2472d1e (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O objetivo do presente trabalho foi identificar os principais descritores dos derivados análogos de chalcona com intuito de correlacionar com a atividade anti-Candida albicans. A incidência de infecções sistêmicas por C. albicans vem crescendo bastante nos últimos anos, particularmente nos casos de HIV e também em função do aumento da resistência ao arsenal terapêutico existente. Realizamos um estudo QSAR-2D, obtendo um modelo multidimensional pelo método PLS. O modelo obtido possui quatro descritores: refratividade molar, potencial de ionização, comprimento molecular e Verloop B4(A). Com apenas 3 variáveis latentes (PCs), foi capaz de acumular 96,14% da informação original, elucidando 85% da variância total e predizendo 78% da atividade biológica. O modelo proposto possui bom grau de ajuste e significância estatística (R = 0,776 e SEC = 0,229). Os métodos LOO cross-validation, LNO cross-validation, Y-randomization e a validação externa indicaram que o modelo é significante, robusto e possui elevada previsibilidade interna e externa. Levando em consideração o modelo QSAR-2D, propusemos a síntese de novos análogos de chalcona. Realizamos a síntese de 28 chalconas alvo derivadas de aldeídos aromáticos, empregando-se a condensação de Claisen-Schmidt, e avaliamos a atividade anti-Candida albicans. Os compostos foram caracterizados estruturalmente por métodos espectrométricos. Das 28 chalconas alvo, 18 são inéditas. Os rendimentos químicos variaram entre 53% e 98%. Com relação à avaliação da atividade antifúngica, foi realizado o teste de difusão em disco para todos os compostos, empregando o meio RPMI 1640 e seguiram-se os protocolos padrões publicados no documento M27-A2 (CLSI, 2002). As chalconas que apresentaram halo de inibição > 10 mm foram consideradas ativas, e a CIM e CFM foram determinadas pelo método da microdiluição em caldo. O estudo QSAR-2D corroborou o resultado experimental observado. A chalcona mais ativa apresentou CIM = 9 mg/mL, e no teste de citotoxicidade para células 3T3 não mostrou atividade, sugerindo toxicidade seletiva. A chalcona mais ativa apresentou um perfil Drug Likeness e Drug Score baixo em relação ao fluconazol, mas sobreviveu à Regra de Lipinski apresentando biodisponibilidade oral. O MEP, MDEHOMO e MDELUMO da chalcona mais ativa revelou que o orbital HOMO é evidenciado na carbonila, que o carbono C4 possui orbital LUMO e potencial eletrostático positivo, indicando que a chalcona possui centro eletrofílico em C4 sujeito à ocorrência de ataques nucleófilos. O MDEHOMO da glutationa reduzida revelou que o orbital HOMO está no átomo de enxofre do grupo sulfídrila do aminoácido cisteína. Em função da ocorrência do mecanismo de ressonância, as chalconas possuem uma estrutura química com centro eletrofílico no carbono C4, o que indica provável interação entre o orbital HOMO do átomo de enxofre da GSH e o orbital LUMO do carbono C4 da chalcona resultando em ligação covalente e na formação de conjugado glutationa-chalcona. A diminuição na concentração de glutationa reduzida no meio intracelular do fungo resulta em stress oxidativo celular e, portanto morte da Candida albicans / Abstract: The objective of this study is to identify the main descriptors of the derivatives of chalcone analogues with the aim to correlate with the activity anti-Candida albicans. The incidence of systemic infection by C. albicans has increased greatly in recent years, particularly in cases of HIV and also due to increased resistance to existing therapeutic arsenal. We performed a study QSAR-2D, obtained a multidimensional model by PLS method. The obtained model has four descriptors: molar refractivity, ionization potential, molecular length and Verloop B4 (A). With only three latent variables (PCs), was able to earn 96.14% of the original data, explaining 85% of the total variance and predicting 78% of biological activity. The proposed model has a good degree of fit and statistical significance (R = 0.776 and SEC = 0.229). The methods LOO cross-validation, LNO cross-validation, Y-randomization and external validation indicated that the model is significant, robust and has high internal and external predictability. Taking into account the model QSAR-2D, we proposed the synthesis of new analogues of chalcone. We performed the synthesis of 28 chalcones target derived from aromatic aldehydes, using the Claisen-Schmidt condensation, and evaluated the activity anti-Candida albicans. The compounds were characterized by spectrometric methods. Of the 28 chalcones target, 18 are new. The chemical yields ranged between 53% and 98%. Regarding the evaluation of antifungal activity, we performed the disk diffusion test for all compounds, using the RPMI 1640 and followed standard protocols published in document M27-A2 (CLSI, 2002). The chalcones that presented inhibition halo > 10mm were considered active, and the CIM and CFM were determined by broth microdilution. The study QSAR-2D corroborated with the observed experimental result. The most active chalcone showed MIC = 9 mg/mL, and the test of cytotoxicity to 3T3 cells had no activity, suggesting selective toxicity. The chalcone most active gave an overview Drug Likeness and Drug Score low in relation to fluconazole, but survived the Lipinsky Rule of presenting oral bioavailability. The MEP, MDEHOMO and MDELUMO of chalcone most active shown that the HOMO orbital is evidenced in the carbonyl, the carbon C4 has the LUMO orbital and a positive electrostatic potential, indicating that the chalcone has electrophilic center in C4 subject to the occurrence of nucleophilic attack. The MDEHOMO of reduced glutathione revealed that the HOMO orbital on sulfur atom of the sulfhydryl group of the amino acid cysteine. Because the occurrence of the resonance mechanism, the chemical structure of chalcones have a carbon C4 electrophilic, indicating a probable interaction between the HOMO orbital of the sulfur atom of GSH and the LUMO orbital of the carbon C4 of chalcone resulting covalent bond and the formation of glutathione-chalcone conjugated. The decrease in the concentration of reduced glutathione in the intracellular environment of the fungus results in cellular oxidative stress and therefore the death of Candida albicans / Doutorado / Físico-Química / Doutor em Ciências