Le traitement systémique adjuvant du cancer du sein infiltrant repose sur la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Certains facteurs sont connus pour être pronostiques (âge, taille tumorale, statut ganglionnaire, grade tumoral, emboles vasculaires, statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2) ou prédictifs de réponse aux traitements (RH et HER2) et influent sur nos décisions thérapeutiques. Cependant, certaines patientes récidivent malgré un traitement complet alors que d’autres vont recevoir un traitement qui aurait pu être évité de par leur bon pronostic « intrinsèque ». Nous avons cherché à identifier dans ce travail d’autres facteurs pronostiques et / ou prédictifs dans le cancer du sein infiltrant en situation néoadjuvante / adjuvante. Premièrement, nous montrons que le type histologique lobulaire, réputé pour être une histologie de cancer du sein de bon pronostic et peu chimiosensible, ne doit pas être un facteur décisionnel quant aux traitements systémiques. En situation adjuvante et concernant la chimiothérapie, la validité et l’utilité cliniques des tests génomiques nécessitent d’être évaluées spécifiquement dans ce sous-groupe. Ensuite, nous avons étudié la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique de 2 classifications moléculaires des cancers du sein selon PAM50 et l’analyse immunohistochimique de biomarqueurs : récepteur œstrogène, HER2 et Ki67 avec un cut-off à 14%. Selon nos conclusions, il n’y a actuellement pas de données suffisamment robustes pour que ces 2 classifications modifient les décisions de traitement systémique. Nous avons mis en évidence un sous-groupe de tumeurs triples négatives exprimant le récepteur androgène et FOXA1 et se comportant comme des tumeurs luminales. Enfin, nous avons montré sur une large série néoadjuvante que la réponse histologique complète est un critère substitutif de survie pour les tumeurs RH négatifs / The adjuvant systemic treatment of invasive breast cancer is based on chemotherapy and endocrine therapy. Several prognostic factors (age, tumoral size, nodal status, tumoral grade, vascular embols, hormonal receptors (HR), HER2) and predictive factors of response to treatment (HR and HER2) are described and have an impact on our therapeutic decisions. However, recurrences are frequent after a complete treatment and patients could avoid such treatment because of the good “intrinsic” prognosis. In this work, we aimed to identify other prognostic and / or predictive factors for the invasive breast cancer in the neoadjuvant / adjuvant settings. Firstly, we showed that the lobular histology, considered as histology of good prognosis and low chemo sensitive, should not be a decisive factor regarding systemic therapy. In the adjuvant setting, regarding chemotherapy, clinical validity and utility of the genomic tests need to be specifically evaluated in this subgroup. Then, we studied analytical validity, clinical validity and clinical utility of 2 molecular classification of breast cancer: PAM50 and a panel of 3 biomarkers in immunohistochemistry (estrogen receptor, HER2 and Ki-67 with a cut-off of 14%). We concluded that the data were not strong enough and that the therapeutic decisions should not be influenced by these classifications. We identified a subgroup of triple negative breast cancer that express androgen receptor and FOXA1 and which behave like luminal tumors. At last, we showed in a large neoadjuvant population, that the pathological complete response is a surrogate marker of survival in RH negative tumors

Les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) consistent en un groupe de cancers agressifs causés par une accumulation de mutations génétiques et épigénétiques survenant dans les cellules souches ou progénitrices de la moelle osseuse. Il s’agit d’un groupe de maladies très hétérogène, caractérisé par un grand nombre de combinaisons d’altérations qui perturbent à la fois les voies de signalisation qui y sont exprimées, leur sensibilité aux différents traitements et le pronostic des patients. Le déploiement des technologies de séquençage de nouvelle génération au courant de la dernière décennie a permis l’exploration à une échelle sans précédent du paysage mutationnel et transcriptomique de différents cancers, incluant les LMA. Dans le cadre de nos travaux, nous avons voulu tester l'hypothèse selon laquelle les LMA se déclinent en plusieurs sous-groupes génétiques caractérisés chacun par des mutations distinctes et une expression génique dérégulée, ainsi qu’une réponse différentielle à des molécules qui pourraient représenter de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons testé cette hypothèse au sein de la cohorte Leucegene, qui comprend un grand nombre de LMA primaires analysées par le séquençage du transcriptome, et nous avons analysé les différences entre les différents sous-groupes en les analysant un à la fois. Cette étude des différents sous-groupes nous a permis de disséquer le profil génomique, transcriptomique et les sensibilités aux petites molécules de sept sous-groupes génétiques, représentant environ la moitié des cas de LMA de l’adulte. Notre approche a permis de découvrir plusieurs nouvelles mutations spécifiques aux différents sous-groupes, dont certaines ont été validées dans des cohortes indépendantes. Nous avons également confirmé que les gènes différentiellement exprimés dans les sous-groupes sont plus informatifs que les signatures d'expression non supervisées pour identifier les biomarqueurs de la maladie. Nous avons ainsi identifié dans la majorité des sous-groupes des gènes représentant un biomarqueur d'intérêt, ayant une pertinence fonctionnelle ou pronostique. Ces données ont également mené à des criblages chimiques ciblés qui ont identifié de nouvelles vulnérabilités dépendant du contexte génétique. Au-delà de ces observations, nos travaux pourraient avoir une portée translationnelle tandis que le séquençage de nouvelle génération est de plus en plus utilisé en clinique. La combinaison avec d’autres modalités de séquençage et l’incorporation de technologies émergentes aideront à poursuivre la dissection génomique, transcriptomique et chimique de la LMA et l’approche utilisée pourra même éventuellement s’appliquer à d’autres types de cancers. / Acute myeloid leukemias (AML) are a group of cancers caused by an accumulation of genetic and epigenetic mutations occurring in the stem or progenitor cells of the bone marrow. They represent a very heterogeneous group of diseases, characterized by a large number of combinations of alterations which disrupt to varying degrees key networks in these cells, their sensitivity to treatments and the prognosis of the patients. The deployment of next-generation sequencing technologies over the past decade has enabled exploration on an unprecedented scale of the mutational and transcriptomic landscape of various cancers, including AML. As part of our work, we tested the hypothesis according to which AMLs comprise several genetic subgroups, each characterized by distinct mutations and deregulated gene expression profiles, as well as a differential response to molecules that could represent novel therapies. We tested this hypothesis in the Leucegene cohort, which includes a large number of primary AMLs analyzed by transcriptome sequencing, which we explored one subgroup after the other, dissecting the genomic, transcriptomic or small molecule sensitivities profile of seven AML subgroups representing approximately half of adult AML cases. Our approach has allowed us to discover several new mutations specific to different subgroups, some of which have been validated in independent cohorts. We also confirmed that genes differentially expressed in subgroups are more informative than unsupervised expression signatures, and we identified genes representing potential biomarkers, or having a functional or prognostic relevance in the majority of subgroups. Generated data also led to targeted chemical screens performed on primary AML cells, which identified new context-dependent vulnerabilities. Beyond these observations, our work could have a translational scope while next-generation sequencing is paving its way in the clinic. The combination with other Omics and the incorporation of emerging technologies will help to further the multi-dimensional dissection of these groups and additional ones, as the presented approach could be applied to additional disease subsets and cancer types.