La variabilité des concentrations plasmatiques mesurées lors d’une anesthésie générale avec le propofol est directement reliée à une variabilité inter-animale, sa pharmacocinétique. L’objectif de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du propofol et de rechercher les effets des caractéristiques démographiques sur la variation des paramètres pharmacocinétiques. Les chiens (n=44) ayant participé à cette étude ont été anesthésiés au propofol à 6 mois (n=29), 12 (n=21) mois et/ou 24 mois (n=35). L’anesthésie a été induite avec du propofol (en moyenne 5 mg) et maintenue avec une perfusion (débit initial de 360 mg/kg/h). Des ajustements de perfusion ainsi que des bolus supplémentaires seront administrés si le comportement de l’animal l’exige. Une randomisation stratifiée des sexes aux deux groupes de prémédication, le premier recevant de l’acépropmazine (0,05 mg/kg en I.M.) et le deuxième une association d’acépromazine (0.05 mg/kg IM) et de butorphanol (0.1mg/kg IM). Des échantillons sanguins ont été prélevés de t=0 jusqu'à t=300 minutes ou plus. Au total 1339 prélèvements ont été analysés. Un modèle mamillaire à 3 compartiments décrit de manière adéquate nos données. Les valeurs moyennes de CLt V1, CL2, V2, CL3 and V3 sont respectivement égales à 0.65 L/min (SD=0.24), 2.6 L (SD=2.04), 2.24 L/min (1.43), 9.6 L (SD=7.49), 0.42 L/min (SD=0.199), 46.4 L (SD=40.6). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont révélé une grande variabilité interindividuelle, en particulier CL2, V1, V2 et V3 .Le poids est une co-variable significative pour CLt et V2. L’âge est une co-variable significative pour CL3 et V3. L’ajout de la parenté pour V2 et V3 au modèle a amélioré la qualité de l’ajustement du modèle. Les paramètres V1 et CL2 sont indépendants des facteurs physiologiques étudiés. / The variability of plasma concentrations measured during general anesthesia with propofol is directly related to inter-animal variability of its pharmacokinetics. The objective of this study was to characterize the pharmacokinetics of propofol and to investigate the effects of demographic variables on the pharmacokinetic parameters. Dogs (n = 44) that participated in this study were anesthetized with propofol at 6 months (n = 29), 12 (n = 21) and/or 24 months (n = 35). Anesthesia was induced with propofol (average dose of 5 mg) and maintained with an infusion (initial rate of 360 mg/kg/h). Infusion adjustment and bolus doses were performed if required by the behavior of the animal . A stratified randomization of both sexes on two premedications groups [acepropmazine (0.05 mg /kg I.M) or Acepropmazine (0.05 mg /kg I.M) and butorphanol (0.1 mg /kg IM)]. Blood samples were collected from t = 0 to t = 300 minutes or more. A total of 1339 samples were analyzed. A 3-compartment mamillary model showed good predictive performances. The average values of CLt V1, CL2, V2, CL3 and V3 were 0.65 L/min (SD=0.24), 2.6 L (SD=2.04), 2.24 L/min (1.43), 9.6 L (SD=7.49), 0.42 L/min (SD=0.199), 46.4 L (SD=40.6) respectively. The pharmacokinetic parameters obtained showed a large inter-individual variability, in particular CL2, V1, V2 and V3. Adding to the model the covariates weight to CLt and V2, age to CL3 and V3, and kinship to V2 and V3 to the model to improved the performance and the quality of adjustment. Therefore, V1 and CL2 are constant parameters in this population.

La variabilité des concentrations plasmatiques mesurées lors d’une anesthésie générale avec le propofol est directement reliée à une variabilité inter-animale, sa pharmacocinétique. L’objectif de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du propofol et de rechercher les effets des caractéristiques démographiques sur la variation des paramètres pharmacocinétiques. Les chiens (n=44) ayant participé à cette étude ont été anesthésiés au propofol à 6 mois (n=29), 12 (n=21) mois et/ou 24 mois (n=35). L’anesthésie a été induite avec du propofol (en moyenne 5 mg) et maintenue avec une perfusion (débit initial de 360 mg/kg/h). Des ajustements de perfusion ainsi que des bolus supplémentaires seront administrés si le comportement de l’animal l’exige. Une randomisation stratifiée des sexes aux deux groupes de prémédication, le premier recevant de l’acépropmazine (0,05 mg/kg en I.M.) et le deuxième une association d’acépromazine (0.05 mg/kg IM) et de butorphanol (0.1mg/kg IM). Des échantillons sanguins ont été prélevés de t=0 jusqu'à t=300 minutes ou plus. Au total 1339 prélèvements ont été analysés. Un modèle mamillaire à 3 compartiments décrit de manière adéquate nos données. Les valeurs moyennes de CLt V1, CL2, V2, CL3 and V3 sont respectivement égales à 0.65 L/min (SD=0.24), 2.6 L (SD=2.04), 2.24 L/min (1.43), 9.6 L (SD=7.49), 0.42 L/min (SD=0.199), 46.4 L (SD=40.6). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont révélé une grande variabilité interindividuelle, en particulier CL2, V1, V2 et V3 .Le poids est une co-variable significative pour CLt et V2. L’âge est une co-variable significative pour CL3 et V3. L’ajout de la parenté pour V2 et V3 au modèle a amélioré la qualité de l’ajustement du modèle. Les paramètres V1 et CL2 sont indépendants des facteurs physiologiques étudiés. / The variability of plasma concentrations measured during general anesthesia with propofol is directly related to inter-animal variability of its pharmacokinetics. The objective of this study was to characterize the pharmacokinetics of propofol and to investigate the effects of demographic variables on the pharmacokinetic parameters. Dogs (n = 44) that participated in this study were anesthetized with propofol at 6 months (n = 29), 12 (n = 21) and/or 24 months (n = 35). Anesthesia was induced with propofol (average dose of 5 mg) and maintained with an infusion (initial rate of 360 mg/kg/h). Infusion adjustment and bolus doses were performed if required by the behavior of the animal . A stratified randomization of both sexes on two premedications groups [acepropmazine (0.05 mg /kg I.M) or Acepropmazine (0.05 mg /kg I.M) and butorphanol (0.1 mg /kg IM)]. Blood samples were collected from t = 0 to t = 300 minutes or more. A total of 1339 samples were analyzed. A 3-compartment mamillary model showed good predictive performances. The average values of CLt V1, CL2, V2, CL3 and V3 were 0.65 L/min (SD=0.24), 2.6 L (SD=2.04), 2.24 L/min (1.43), 9.6 L (SD=7.49), 0.42 L/min (SD=0.199), 46.4 L (SD=40.6) respectively. The pharmacokinetic parameters obtained showed a large inter-individual variability, in particular CL2, V1, V2 and V3. Adding to the model the covariates weight to CLt and V2, age to CL3 and V3, and kinship to V2 and V3 to the model to improved the performance and the quality of adjustment. Therefore, V1 and CL2 are constant parameters in this population.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:06:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1662.pdf: 571364 bytes, checksum: 6091268473b4a7cb920748fd364c2a99 (MD5) Previous issue date: 2007-03-30 / Survival data analysis models is used to study experimental data where, normally, the variable "answer"is the time passed until an event of interest. Many authors do prefer modeling survival data, in the presence of co-variables, by using a hazard function - which is related with its interpretation. The Cox model (1972) - most commonly used by the authors - is applicable when the fail rates are proportional. This model is very flexible and used in the survival analysis. It can be easily extended to, for example, incorporate the time-dependent co-variables. In the present work we propose a proportional risk model which incorporates a time-dependent parameter named "time-dependent proportional risk model". / A análise de sobrevivência tem por objetivo estudar dados de experimento em que a variável resposta é o tempo até a ocorrência de um evento de interesse. Vários autores têm preferido modelar dados de sobrevivência na presença de covariáveis por meio da função de risco, fato este relacionado à sua interpretação. Ela descreve como a probabilidade instantânea de falha se modifca com o passar do tempo. Nesse contexto, um dos modelos mais utilizados é o modelo de Cox (Cox, 1972), onde a suposição básica para o seu uso é que as taxas de falhas sejam proporcionais. O modelo de riscos proporcionais de Cox é bastante flexível e extensivamente usado em análise de sobrevivência. Ele pode ser facilmente estendido para incorporar, por exemplo, o efeito de covariáveis dependentes do tempo. Neste estudo, propõe-se um modelo de risco proporcional, que incorpora um parâmetro dependente do tempo, denominado modelo de risco proporcional dependente do tempo. Uma análise clássica baseada nas propriedades assintóticas dos estimadores de máxima verossimilhança dos parâmetros envolvidos é desenvolvida, bem como um estudo de simulação via técnicas de reamostragem para estimação intervalar e testes de hipóteses dos parâmetros do modelo. É estudado o custo de estimar o efeito da covariável quando o parâmetro que mede o efeito do tempo é considerado na modelagem. E, finalizando, apresentamos uma abordagem do ponto de vista Bayesiano.