abstract: Greater than 11% of the total population of Americans age 12 and older were illicit drug users with close to 1 million suffering from cocaine use disorder in 2017 alone (SAMHSA, 2017), yet there are no effective pharmacological treatments for this disorder. Previous research from the Neisewander Laboratory in male rats found that administration of a 5-HT1BR agonist facilitates cocaine intake when given prior to a daily self-administration session, while inhibiting cocaine intake and attenuating drug-seeking behavior following 21 days of protracted abstinence, yet it is not known whether such effects are observed in female rats. Women face unique challenges in all phases of the drug addiction cycle. With respect to active drug-taking (i.e., the maintenance phase), women tend to increase their rate of consumption more rapidly than men, and female rats acquire cocaine self-administration faster than males. In part, this is due to ovarian hormone influences on the reinforcing properties of cocaine, where peak levels of endogenous estrogen hormones correspond to an increase in cocaine intake. In this study, we investigated the effects of CP94253, a selective 5HT1BR agonist, on cocaine intake across all phases of the estrous cycle in female rats. The rats were trained to self-administer cocaine (0.75 mg/kg, IV) on a fixed ratio (FR) 5 schedule of reinforcement and daily vaginal smears were taken after each session to monitor the estrous cycle. Rats were pretreated with CP 94,253 (5.6 mg/kg, IP) or vehicle prior to separate tests during each estrous cycle phase and were then either given 1-h access to 0.75 mg/kg cocaine followed by 1-h access to 0.375 mg/kg cocaine or 1-h access to 0.1875 mg/kg cocaine followed by 1-h access to 0.075 mg/kg cocaine. Similar to males, CP 94,253 decreased cocaine intake in females at intermediate doses, however, the estrous cycle phase did not alter this effect. / Dissertation/Thesis / Masters Thesis Biology 2019

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Annuellement, plus de 19 millions d’individus consomment de la cocaïne dans le monde et sur ce nombre, 16 % développeront un trouble de l’usage de cocaïne (TUC). Ce trouble est associé à de hauts niveaux de problèmes de santé physique, mentale ainsi que sociale et aucun traitement pharmacologique efficace n’est actuellement disponible. Le cannabidiol (CBD) a suscité un important intérêt en tant que traitement prometteur pour les troubles d’usage de substance (TUS). Par exemple, certaines données probantes suggèrent que le CBD pourrait diminuer la consommation de cocaïne et possèderait des propriétés anxiolytiques. De plus, le CBD augmenterait les taux plasmatiques d'anandamide (AEA), influençant possiblement certaines de ses propriétés thérapeutiques. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer l’efficacité du CBD par rapport au placebo pour le traitement du TUC. Plus précisément, dans le premier article présenté dans cet ouvrage, nous nous sommes principalement intéressés à l’effet du CBD sur l’envie impérieuse de consommer (craving), sur la consommation de cocaïne et sur le délai avant une rechute, et ce chez des participants avec un TUC. Par la suite, dans le second article, nous avons étudié les possibles propriétés anxiolytiques du CBD chez nos participants. Finalement, dans le troisième article de cette thèse, il a été question de l’effet du CBD sur les taux plasmatiques d’AEA. Un essai randomisé contrôlé de supériorité en double insu a été conduit au Centre hospitalier de l’Université de Montréal pour répondre à ces objectifs. L’étude était divisée en deux phases, soit une première où les participants étaient hospitalisés pendant une période de dix jours et une seconde d’une durée de 12 semaines pour effectuer un suivi ambulatoire. Au total, 78 individus (14 femmes) présentant un TUC ont été assignés au hasard, par blocs stratifiés, à 800 mg par jour de CBD (n=40) ou à un placebo (n=38). Les variables primaires de cette étude étaient le craving induit par un scénario de consommation de cocaïne (phase I) et le délai avant une rechute (phase II). Concernant les variables secondaires, nous avions le craving induit par un scénario de stress (phase I) et l’utilisation de cocaïne (phase II). Finalement, plusieurs variables exploratoires ont été étudiées telles que l’anxiété, les niveaux d’AEA et de cortisol ainsi que les symptômes de sevrage. Dans un premier lieu, nous avons démontré que le CBD était similaire au placebo pour induire un craving suite à un scénario de consommation de cocaïne ainsi qu’à un scénario de stress. De même, le délai avant une rechute ainsi que la consommation de cocaïne durant la phase II de l’étude étaient similaires entre les deux groupes de traitement. Au niveau des variables exploratoires, les participants des groupes CBD et placebo présentaient des scores d’anxiété ainsi que des niveaux de cortisol et d’AEA similaires. Finalement, le CBD était bien toléré et le principal effet secondaire était la diarrhée. Globalement, nous n’avons trouvé aucune preuve concernant l’efficacité de l’administration quotidienne de 800 mg CBD sur nos différentes variables chez nos participants. Notre étude a mis en évidence l’important besoin de poursuivre la recherche pour identifier un traitement pharmacologique efficace pour aider les individus avec un TUC. / Annually, more than 19 million people use cocaine worldwide. Of that number, 16% will develop cocaine use disorder (CUD). CUD is associated with high levels of physical, mental, as well as social health problems, and no effective pharmacological treatment is currently available. Cannabidiol (CBD) has generated significant interest as a promising treatment for substance use disorders (SUD). For example, some evidence suggests that CBD may decrease cocaine use, and that it may also have anxiolytic properties. In addition, CBD could increase plasma levels of anandamide (AEA), possibly influencing some of its therapeutic properties. The main objective of this thesis was to evaluate the effectiveness of CBD compared to placebo for the treatment of CUD. Specifically, in the first article presented in this thesis, we focused on the effect of CBD on craving, cocaine use, and time to relapse in participants with CUD. Subsequently, in the second article, we investigated the possible anxiolytic properties of CBD in our participants. Finally, in the third article, the effect of CBD on plasma AEA levels was discussed. A randomized, controlled, double-blind superiority trial was conducted at the University of Montreal Hospital Center to explore these objectives. The study was divided into two phases: a first where participants were hospitalized for a period of 10 days, and a second phase consisting of a 12 week outpatient follow-up. A total of 78 individuals (14 women) with CUD were randomly assigned to stratified blocks at 800 mg per day of CBD (n = 40) or placebo (n = 38). The primary outcomes in this study were craving induced by a cocaine use scenario (phase I) and time to relapse (phase II). The secondary outcomes were craving induced by a stress scenario (phase I) and the use of cocaine (phase II). Finally, several exploratory variables were studied such as anxiety, AEA and cortisol levels, as well as withdrawal symptoms. First, we demonstrated that CBD was similar to placebo in inducing craving following a cocaine use scenario as well as a stress scenario. Likewise, the time to relapse, as well as cocaine use during phase II of the study were similar between the two treatment groups. In terms of exploratory outcomes, participants in the CBD and placebo groups had similar anxiety scores, as well as cortisol and AEA levels. Ultimately, CBD was well tolerated and the main adverse event was diarrhea. Overall, we found no evidence regarding the effectiveness of administering daily 800 mg CBD on the various measured outcomes in our participants. Our study highlighted the significant need for further research to identify an effective pharmacological treatment to help individuals with a CUD.