La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante et la cause prédominante de la démence sénile (caractérisé par une perte de mémoire et de raisonnement) et du déclin cognitif. Elle résulte d'une dégénérescence des neurones et d'une atrophie sévère qui commence dans les lobes temporal, pariétal et frontal et dans le gyrus cingulaire, puis dans des régions sous-corticales telles que l'hippocampe et le noyau de Meynert. Des observations récentes chez les patients atteints de la MA ont fait état d'une activité cérébrale anormale, commune à d'autres troubles neurologiques avant la perte des neurones. L'hyperexcitabilité neuronale se manifeste tôt dans la MA, ce qui entraîne une hyperactivité corticale et hippocampique et parfois même une activité épileptiforme et des crises chez la souris et l'homme. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer restent obscurs. Une hypothèse importante suggère que l'accumulation d'amyloïde-β perturbe la signalisation inhibitrice médiée par le GABA[indice A]. Le vieillissement normal est également associé à un déclin des fonctions cognitives, indépendamment de tout trouble neurodégénératif. Les causes du déclin cognitif associé au vieillissement (DCAV) sont multiples, mais le facteur clé est l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition synaptiques. Comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer, une hyperactivité neuronale dans l'hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la formation et la rétention de la mémoire, ou une absence de désactivation du réseau du mode par défaut (DMN) ont été décrites dans les troubles cognitifs associés au vieillissement. Pourtant, dans le cortex préfrontal, une région du cerveau cruciale pour les fonctions exécutives, une réduction manifeste de la ramification dendritique se produit avec le vieillissement, entraînant une diminution de la transmission synaptique excitatrice et une augmentation de l'entrée inhibitrice. Les études présentées dans cette thèse visent à identifier les altérations de la transmission synaptique conduisant aux déficits cognitifs associés à la MA et à l'ARCD mais visent également à dévoiler les mécanismes potentiels sous-jacents à l'hyperactivité neuronale. Dans la MA, les résultats présentés ici montrent une perte de fonction de l'extrudeur de chlorure neuronal KCC2, responsable du maintien de la robustesse de l'inhibition médiée par le GABA[indice A]. La restauration de KCC2 chez les souris porteuses de mutations liées à la maladie d'Alzheimer a permis d'inverser les déficits de mémoire spatiale et les dysfonctionnements sociaux, reliant la dyshoméostasie des chlorures au déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer. Avec le vieillissement normal, un sous-ensemble de souris a développé des déficits de mémoire non spatiale, un comportement de type anxieux et un dysfonctionnement social. Dans ce sous-ensemble de souris âgées atteintes de troubles cognitifs, les niveaux de protéines synaptiques inhibitrices clés étaient élevés dans le cortex préfrontal médian (CPM). L'activation optogénétique des neurones GABAergiques du CPM a modifié le comportement des jeunes souris et a reproduit certaines des déficiences cognitives observées chez les vieilles souris souffrant de troubles cognitifs. D'autre part, lorsque la stimulation optogénétique a été utilisée pour générer un modèle d'hyperactivité neuronale soutenue et chronique dans l'hippocampe de jeunes souris, les niveaux de protéines synaptiques excitatrices et inhibitrices ont été réduits, ce qui indique une perturbation générale de la transmission synaptique. Enfin, et surtout, lorsque l'on compare les protéines modifiées lors d'une stimulation optogénétique chronique chez des souris de type sauvage à celles modifiées par des mutations et des pathologies dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, seules quelques protéines sont exprimées différemment. Ces résultats suggèrent que l'hyperactivité neuronale pourrait contribuer directement à la perturbation de la transmission synaptique et à la neuropathologie liée à la MA. En résumé, le déclin cognitif peut se produire avec une inhibition à la fois exagérée et diminuée. Ces deux voies opposées, la première étant observée dans le déclin cognitif lié à l'âge et la seconde étant typique de la MA, perturbent de manière unique le fonctionnement normal du cerveau, ce qui entraîne à son tour un déclin cognitif. Une appréciation de ces résultats peut avoir des implications pour les interventions thérapeutiques dans les deux conditions. Dans l'ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulignent non seulement la contribution de l'altération de la transmission inhibitrice dans le développement du déclin cognitif dans la MA et le vieillissement, mais décrivent également l'implication de l'hyperactivité neuronale dans la perturbation des synapses et la neurodégénération. / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the predominant cause of senile dementia (characterized by a loss of memory and reasoning) and cognitive decline. It results from neuron degeneration and severe atrophy initiating from the temporal, parietal and frontal lobe, the cingulate gyrus and the hippocampus following by subcortical regions such as the the nucleus basalis of Meynert. Recent observations have reported an abnormal brain activity in AD patients, common to other neurological disorders prior to the neuron loss. Neuronal hyperexcitability manifests early in AD which leads to cortical and hippocampal hyperactivity and sometimes even epileptiform activity and seizures in mice and humans. However, the mechanisms underlying hyperexcitability in the AD brain remains elusive. A prominent hypothesis suggests that amyloid-β accumulation disrupts GABA[subscript A]-mediated inhibitory signaling. Normal aging is associated also with a decline in cognitive function independently of any neurodegenerative disorder. The causes of aging associated cognitive decline (ASCD) are multifaceted but a key factor is the imbalance between synaptic excitation and inhibition. Similar to AD, neuronal hyperactivity in the hippocampus, a brain region involved in memory formation and retention, or failure of deactivation of the Default Mode Network (DMN) has been described in ASCD. Yet, in the prefrontal cortex, a brain region crucial for executive functions, an overt reduction in the dendritic branching occurs with aging resulting in diminished excitatory synaptic transmission together with an increase in the inhibitory input. The studies presented in this thesis aim to identify alterations in synaptic transmission leading to cognitive deficits associated with AD and ARCD but also aim to unveil potential mechanisms underlying neuronal hyperactivity. In AD, the results presented here show a loss of function of the neuronal chloride extruder KCC2, responsible for maintaining the robustness of GABA[subscript A]-mediated inhibition. Restoring KCC2 in mice carrying AD-linked mutations reversed spatial memory deficits and social dysfunction linking chloride dyshomeostasis with AD-related cognitive decline. With normal aging, a subset of mice developed non-spatial memory impairments, anxiety-like behavior, and social dysfunction. In this subset of cognitively impaired old mice, the levels of key inhibitory synaptic proteins were elevated within the medial prefrontal cortex (mPFC). Activating mPFC GABAergic neurons optogenetically altered the behavior of young mice and mimicked some of the cognitive impairments found in the old, cognitively impaired mice. On the other hand, when optogenetic stimulation was used to generate a model of sustained, chronic neuronal hyperactivity in the hippocampus of young mice, both excitatory and inhibitory synaptic proteins levels were reduced pointing to a general disruption of synaptic transmission. Finally, and more importantly, when we compared the proteins altered upon chronic optogenetic stimulation in wild-type mice to that altered due to mutations and pathology in AD models, only a few proteins where differently expressed. These results suggest that neuronal hyperactivity could contribute directly to the disruption of synaptic transmission and the neuropathology linked to AD. To sum up, cognitive decline can occur with both exaggerated and diminished inhibition. These two opposing paths, with the first seen in age-related cognitive decline, and the second being typical to AD, uniquely disrupt normal brain functioning which in turn leads to cognitive decline. An appreciation of these findings can have implications for therapeutic interventions in the two conditions. Taken together, the work presented in this thesis not only highlights the contribution of altered inhibitory transmission in the development of cognitive decline in AD and aging, but also describes the involvement of neuronal hyperactivity in synapse disruption and neurodegeneration.

Les résultats aux tests neuropsychologiques doivent être interprétés en fonction de normes adéquates représentant un groupe de personnes saines ayant des caractéristiques démographiques relativement homogènes. Sans l'existence de normes pour un test donné, l'interprétation des scores obtenus s'avère assez difficile. Il existe une influence non négligeable des facteurs sociodémographiques et de la culture sur la performance des sujets aux tests. En effet, les études ont rapporté un biais culturel pouvant être objectivé par des différences de performance (temps de complétion d'une tâche) selon les ethnies et cultures. Ce mémoire doctoral a comme objectif principal de produire un standard normatif pour le test neuropsychologique Color Trails Test (CTT) chez une population de franco-québécois cognitivement sains de 50 ans et plus. Cette étude permet de mettre en lumière une association entre l'âge et le temps de complétion au CTT temps de complétion 1 (CTT1) et CTT temps de complétion 2 (CTT2) ainsi qu'avec certains scores d'erreur et l'index d'interférence. L'incidence négative de l'âge est conforme aux résultats d'études antérieures. Par ailleurs, l'âge explique une plus grande proportion de la variabilité des performances dans la portion CTT2 que dans la portion CTT1 du test. Ces différences sont interprétées en relation avec le fait que CTT2 est plus exigeant en termes de capacités attentionnelles et exécutives. De plus, les résultats indiquent une association marginalement significative avec l'éducation au CTT1, mais pas au CTT2. Finalement, aucune association n'est relevée entre le CTT1 ou CTT2 et le sexe. Compte tenu de la nécessité de tests standardisés dans le travail du neuropsychologue, ainsi que de l'applicabilité transculturelle potentielle du CTT, il est envisagé que la normalisation de cet outil sera utile aux cliniciens et chercheurs québécois. La normalisation du CTT permettra donc d'obtenir des évaluations et des interprétations plus précises des résultats au test chez les adultes et personnes âgées franco-québécoises. Dans l'ensemble, cette recherche compense l'absence de données normatives pour le CTT auprès d'une population adulte et âgée franco-québécoise. / Neuropsychological test results should be interpreted against appropriate standards representing a group of healthy people with similar demographic characteristics. Without the existence of standards for a given test, interpreting cognitive scores is quite difficult. There is also a significant influence of socio-demographic factors and culture on the neuropsychological tests' performance. Indeed, studies have reported a cultural bias that can be objectified by differences in performance (completion time) according to ethnic groups and cultures. The main objective of this doctoral work was to provide a normative standard for the neuropsychological Color Trails Test (CTT) in a population of cognitively healthy French-Quebecers aged 50 and over. This study revealed an association between age and completion time at CTT completion time 1 (CCT1) and CTT completion time 2 (CTT2) as well as with certain error partitions and the interference index. The impact of age on cognitive tests is consistent with the results of previous studies. Also, age explained a greater proportion of performance variance in CTT2 than in CTT1. These differences could be interpreted in relation to the fact that the CTT1 is less demanding at the cognitive level and that the CTT2 is more demanding in terms of attentional and executive capacities. In addition, the results indicate a marginally significant association with education at CTT1, but not with CTT2. Finally, no association was found between CTT1 or CTT2 and sex. Given the need for standardized normalized tests, as well as the potential cross-cultural applicability of CTT, it is envisioned that the normalization of this tool will be useful to Quebec clinicians and researchers. The present findings will make it possible to obtain more precise evaluations and interpretations of CTT test results among adults and elderly people in Quebec. In sum, this research compensates for the lack of normative data for the CTT in the adult and elderly population in Quebec.

Le vieillissement normal s'accompagne de difficultés à suivre les conversations dans les environnements exigeants, par exemple en présence de bruit ou de plusieurs locuteurs. Cet obstacle à la communication augmente le risque d'isolement social. Les aides auditives sont souvent insuffisantes pour réduire adéquatement ces difficultés, suggérant l'implication de mécanismes centraux. L'étiologie complexe de ce déclin demeure incertaine, ce qui limite le développement de nouvelles stratégies pour prévenir ou réduire ces difficultés prévalentes. Des études récentes ont suggéré que le vieillissement de la voie dorsale du langage pourrait être impliqué dans la réduction des capacités de perception de la parole chez les aînés. Ce réseau est notamment responsable de l'analyse acoustique (gyrus temporal supérieur ; STG), phonologique (sulcus temporal supérieur ; STS) et articulatoire (cortex prémoteur ventral ; PMv) de la parole. La contribution de chacune de ces étapes d'analyse au déclin de la perception de la parole chez les aînés demeure toutefois inconnue. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) permet de moduler l'excitabilité corticale et de produire des changements dans des tâches comportementales, incluant des tâches langagières. L'utilisation de la TMS pour augmenter l'excitabilité corticale dans les aires impliquées dans le traitement de la parole pourrait réduire les difficultés de perception de la parole fréquemment rapportées chez les aînés. Toutefois, très peu d'études de neurostimulation ont été réalisées chez les personnes âgées, ce qui limite les connaissances sur le potentiel de ces méthodes pour induire des changements dans le cerveau vieillissant. L'objectif général de cette thèse consistait à déterminer si la TMS excitatrice appliquée à des régions impliquées dans le traitement de la parole pouvait améliorer la performance en perception de la parole dans le bruit chez l'adulte en santé. Le sous-objectif était d'identifier les facteurs qui influencent la réponse à la TMS, dont l'âge, la performance de base, la région stimulée, la variabilité du locuteur et les caractéristiques des régions stimulées (épaisseur corticale et force du signal BOLD). Pour répondre à ces objectifs, deux études ont été réalisées. L'étude 1a incluait l'élaboration d'un test de discrimination de syllabes accompagnée d'un bruit de parole, validé auprès de 21 participant.e.s en santé âgé.e.s de 20 à 85 ans. L'étude 1b incluait des séances de TMS excitatrice (théta-burst intermittentes) au STS et au PMv à partir d'images anatomiques IRM individuelles, auprès d'un second échantillon de 34 participant.e.s âgé.e.s de 32 à 79 ans. Une séance de stimulation placebo (sham) a été effectuée pour obtenir une mesure de performance de base. L'étude 2 incluait 30 participant.e.s âgé.e.s de 21 à 78 ans. Des séances de TMS excitatrices ont été appliquées au vertex (séance sham), au STG, au STS et au PMv en fonction des pics d'activité individuels mesurés durant une séquence d'imagerie magnétique fonctionnelle (1 visite pour l'imagerie et 2 visites pour les séances de TMS). La tâche de discrimination de syllabes dans le bruit incluait deux conditions: dans l'une d'elles, un seul locuteur produisait tous les stimuli (locuteur fixe), alors que dans l'autre, huit locuteurs variaient à travers les essais et à l'intérieur d'un même essai (locuteurs multiples). Les résultats des deux études démontrent un effet négatif de l'âge sur la performance au test de perception de la parole dans le bruit, indépendamment de mesures de l'audition et de la cognition. De plus, l'étude 2 a montré une interaction entre l'âge et la variabilité qui suggérait une réduction de la capacité de normalisation du locuteur chez les aînés. Les analyses des différences de score post-TMS ont révélé que les individus présentant plus de difficultés à la performance de base bénéficient plus de la TMS. De plus, une interaction entre l'âge et l'épaisseur corticale a été observée : les adultes âgés présentant une épaisseur corticale plus faible démontraient de meilleurs bénéfices post-TMS, et cette relation était inversée chez les jeunes adultes. Ces résultats confirment le rôle de la voie dorsale dans les habiletés de PPB et suggèrent qu'une augmentation de l'excitabilité corticale dans ce réseau peut réduire les difficultés de PPB chez l'adulte, mais que le bénéfice potentiel de cette méthode dépend de l'âge et de l'état structurel de ce réseau. Ces connaissances sont essentielles au développement d'interventions basées sur la neurostimulation pour réduire les obstacles à la communication dans la population adulte. / Normal aging is associated with difficulties following conversations in demanding environments, such as in the presence of noise or multiple talkers. These prevalent difficulties hinder communication and increase the risk of social isolation. Hearing aids often prove insufficient in adequately reducing these difficulties, suggesting the involvement of central mechanisms. The etiology of this decline remains uncertain, limiting the development of new strategies to prevent or alleviate these prevalent difficulties. Recent studies have suggested that aging in the dorsal language pathway may be implicated in the reduction of speech perception abilities in older individuals. This network is notably responsible for the acoustic (superior temporal gyrus; STG), phonological (superior temporal sulcus; STS), and articulatory (ventral premotor cortex; PMv) processing of speech. However, the contribution of each of these speech processing stages to speech perception decline in older individuals remains unknown. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) can modulate cortical excitability and induce changes in behaviour, including language-related behaviours. Using TMS to increase cortical excitability in areas involved in speech processing could reduce the reported speech perception difficulties in older individuals. However, very few neurostimulation studies have been conducted in the elderly, limiting our understanding of the potential of these methods to induce changes in the elder brain. The overall objective of this thesis was to determine if faciliatory TMS applied to regions involved in speech processing could improve speech perception in noise (SPiN) performance in healthy adults. The secondary objective was to identify the factors that influence the response to TMS, including age, baseline performance, talker variability, target region, and their characteristics (cortical thickness and BOLD signal strength). To address these objectives, two studies were conducted. Study 1a involved the development of a syllable discrimination test in speech noise, validated with 21 healthy participants aged 20 to 85. Study 1b included sessions of excitatory TMS (intermittent theta-burst) to the STS and PMv based on individual MRI anatomical images, with a second sample of 34 participants aged 32 to 79. A placebo (sham) stimulation session was performed to obtain a baseline performance measure. Study 2 included 30 participants aged 21 to 78. Faciliatory TMS sessions were applied to the vertex (sham session), STG, STS, and PMv based on individual activity peaks measured during a functional magnetic resonance imaging (fMRI) sequence (1 MRI visit and 2 TMS visits). The syllable discrimination task in noise included two conditions: in one, a single talker produced all stimuli (fixed talker), while in the other, eight talkers varied across trials and within the same trial (multiple talkers). The results of both studies demonstrate a negative effect of age on performance in the SPiN test, independent of hearing and cognitive measures. Furthermore, Study 2 showed an interaction between age and variability on performance, suggesting a reduction in the older individuals' ability to normalize talker variability. Post-TMS difference score analyses revealed that individuals with more difficulty in baseline performance benefited more from TMS. Additionally, an interaction between age and cortical thickness was observed: older adults with lower cortical thickness showed greater post-TMS benefits, while this association was reversed in younger adults. These results confirm the role of the dorsal pathway in speech perception abilities and suggest that increasing cortical excitability in this network can reduce speech perception difficulties in adults, but the extend of the benefit will vary according to age and structural state of this network. This knowledge is essential for the development of neurostimulation-based interventions to reduce communication barriers in the adult population.