Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-03-28T11:47:33Z No. of bitstreams: 0 / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-03-28T17:39:03Z (GMT) No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2018-03-28T17:39:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2018-02-20 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As leishmanioses são um conjunto de doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania sp, responsáveis por um grande impacto socioeconômico mundial. Os tratamentos disponíveis para leishmanioses são limitados por apresentarem alta toxicidade, administração parenteral prolongada, alto custo e efeitos colaterais. Os esteroides constituem um grupo de compostos bastante diversificados com variada aplicabilidade na farmacologia. No entanto, a atividade antileishmanial desta classe ainda é pouco explorada. No presente trabalho, investigamos os efeitos antileishmanial de derivados sintéticos do colesterol e dos ácidos biliares cólico e desoxicólico. Além disso, determinamos, in vitro, possíveis alvos/alterações celulares importantes na atividade biológica do composto mais promissor, bem como analisamos in silico sua biodisponibilidade oral e propriedades farmacocinéticas. A atividade antipromastigota em Leishmania sp e citotoxicidade em macrófagos peritoneais foram determinadas pelo método colorimétrico MTT. A atividade antiamastigota foi avaliada em macrófagos infectados com L. amazonensis RFP após 72 horas de tratamento através de fluorimetria. Os efeitos do melhor composto em alvos celulares foram realizados utilizando marcação fluorescentes em promastigotas tratadas, e as análises in silico foram realizadas através de uma simulação computacional. Em uma análise geral dos resultados obtidos pelos testes in vitro, observa-se que entre os derivados esteroidais testados neste trabalho, os derivados do ácido desoxicólico apresentaram o melhor efeito antileishmanial para as formas promastigotas e amastigotas in vitro. Dentre esta série de compostos, o composto 11d (CI50 = 15,04 μM) é o mais seletivo para amastigotas de L. amazonensis (IS >9,78) e o mais específico para a forma intracelular desta espécie. Este composto tem como provável alvo celular a mitocôndria, aumentando a produção de EROs e diminuindo o potencial de membrana mitocondrial. Além do mais, o composto mostrou causar danos no conteúdo de DNA do parasito. Estudos das propriedades físico-químicas e farmacocinéticas do composto 11d mostrou que ele possui capacidade de permear por membranas biológicas sendo possível a administração por via oral. / Leishmaniasis is a group of infectious diseases caused by protozoa of the genus Leishmania sp, responsible for a great socioeconomic impact worldwide. The available treatments for leishmaniasis are limited because they present high toxicity, parenteral administration, high cost and side effects. Steroids are a diversified group of compounds with varied applicability in pharmacology. However, the antileishmanial activity of this class is still little explored. In the present work, we investigated the antileishmanial effects of groups of steroidal derivatives: cholesterol; colic and deoxycholic acid. In addition, we determined, in vitro, possible important cellular targets/alterations in the biological activity of the most promising compound and in silico analysis of its oral bioavailability and pharmacokinetics. The antipromastigote activity in Leishmania sp and cytotoxicity in peritoneal macrophages were determined by the colorimetric method MTT. The antiamastigote activity was evaluated in with L. amazonensis-infected macrophages after 72 hours of treatment. The effects of the best compound on promastigote targets were performed using fluorescent labeling on treated promastigotes, and in silico analyzes were performed using computational tools. In a general analysis of the results obtained by the in vitro tests, it is observed that among the steroid derivatives tested in this work, the derivatives of deoxycholic acid presented the best antileishmanial effect for the promastigote and amastigote forms in vitro. Among this series of compounds, compound 11d (IC50 = 15.34 μM) is the most selective for L. amazonensis (SI>9.78) and the most specific for the intracellular form of this species. This compound has as probable cellular target the mitochondria, increasing the ROS production and decreasing the ΔΨm. Moreover, the compound has been shown to cause damage to the DNA content of the parasite. In silico studies of the physicochemical and pharmacokinetic properties of compound 11d showed that it has the ability to permeate through biological membranes and oral administration is possible.