Les complexes de platine ont été abondamment étudiés depuis la description de l'effet trans par le chercheur russe Chernayev. Cependant, les complexes de platine contenant la pyrazine ou la pyrimidine non substituées sont rares. De nouveaux types de complexes cis et trans de platine(II) contenant des ligands mixtes, Pt(Ypy)(pz/pm)CI₂, (où Ypy =dérivé de la pyridine, pz=pyrazine et pm=pyrimidine) ont été synthétisés par la réaction de K[Pt(Ypy)Cl₃] avec (pz/pm) en milieu aqueux dans des proportions 1:1. La même synthèse dans des proportions 2:1 a conduit à des dimères où le ligand pyrazine/pyrimidine forme un pont mettant en jeu ses deux atomes d'azote dans des liaisons de coordination. Seuls les isomères trans,trans-CI₂(Ypy)Pt(µ-pz/pm)Pt(Ypy)Cl₂ ont pu être isolés. Tous les complexes ont été caractérisés par spectroscopies IR et de résonance magnétique multinucléaire (¹⁹⁵Pt, ¹H et ¹³C). La spectroscopie infrarouge (v(Pt-Cl)) ainsi que ks constantes de couplage J(¹⁹⁵Pt-¹H) et J(¹⁹⁵Pt-¹³C) donnent des informations sur la géométrie des complexes. En effet, un signal unique est observé dans la région des élongations v(Pt-CI) pour les complexes trans et deux pour ceux de configuration cis. D'autre part, les constantes de couplage ³J(¹⁹⁵Pt-¹H) sont un peu plus grandes pour les complexes de géométries cis que pour ceux de configuration trans. Les valeurs des déplacements chimiques en RMN du ¹⁹⁵Pt donnent des informations sur la densité électronique autour du platine, celles en RMN ¹H et ¹³C sur celles des ligands. L'influence de la position des groupements méthyle sur le noyau pyridine a été étudiée grâce à ces méthodes spectroscopiques. Les complexes comportant des dérivés de la pyridine substitués en 2 et en 6 montrent des résonances à plus faibles champs en RMN ¹⁹⁵Pt ce qui a été attribué à l'effet de solvant. Les signaux en RMN ¹⁹⁵Pt des monomères cis ont été observés à des champs plus élevés que ceux des analogues trans. Les dimères trans ont été observés à des champs semblables (complexes de la pyrimidine) ou un peu plus faibles (complexes de la pyrazine) que les monomères trans. Ces résultats ne plaident pas en faveur d'une rétrodonation importante Pt→N. Toutefois, les résultats en spectroscopie RMN ¹⁹⁵Pt résultent d'un ensemble de plusieurs effets électroniques, qui sont difficiles à séparer. Si donc une rétrodonation existe, elle serait faible comparativement à celle observée avec des ligands sulfoxyde ou phosphine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Platine, Pyridine, Pyrazine, Pyrimidine, RMN, Infrarouge, Effet de solvant.

Les complexes disubstitués du Pt(II) avec des ligands azotés sont connus depuis assez longtemps, mais la chimie de coordination du platine est encore peu développée. Il y a plusieurs publications sur la chimie des dérivés de la pyrimidine, à cause de l'importance biologique de ces molécules. Cependant, il y a peu de travaux dans la littérature sur la chimie de coordination de la pyrimidine non substituée. Quelques nouvelles méthodes ont été développées dans ce projet pour la préparation de complexes contenant des ligands mixtes, amine et pyrimidine. Plusieurs amines aliphatiques et cycliques possédant un encombrement stérique différent ont été choisies pour l'étude. Les nouveaux complexes de types cis- et trans- Pt(amine)(pyrimidine)X₂ (X = Cl et I) et des dimères à pont pyrimidine de type trans, trans- X₂(amine)Pt(µ-pm)Pt(amine)X₂ ont été synthétisés et caractérisés par différentes techniques spectroscopiques. Les composés diiodo ont été synthétisés via l'intermédiaire du dimère à ponts iodo, I(amine)Pt(µ-I)₂Pt(amine)I et peut être utilisée pour la plupart des amines. La formation du dimère est très longue, car le produit initial Pt(amine)₂I₂ est insoluble dans l'eau, tout comme le dimère. La réaction entre le dimère à ponts iodo et la pyrimidine en milieux aqueux dans les proportions 1 : 2 donne des composés de type Pt(amine)(pm)I₂ d'isomérie cis. Si les ligands sont encombrés, il y aura une isomérisation cis-trans. La deuxième méthode (X = Cl) implique la formation de l'intermédiaire K[Pt(amine)CI₃], qui a été préparé par 2 méthodes différentes, dont une est limitée à des amines encombrées. Le composé ionique réagit avec la pyrimidine dans les proportions 1 : 2 pour produire Pt(amine)(pm)CI₂. Le premier produit formé est l'isomère cis, mais il peut y avoir isomérisation si l'amine est encombrée. La même réaction dans des proportions 2 : 1 a conduit à des dimères à pont pyrimidine Cl₂(amine)Pt(µpm)Pt(amine)Cl₂ de géométrie trans,trans. Les complexes ont été caractérisés à l'état solide par spectroscopie infrarouge et en solution dans l'acétone par résonance magnétique multinucléaire (¹H, ¹³C et ¹⁹⁵Pt). Ces deux techniques ont confirmé la géométrie des complexes. Les couplages J(¹⁹⁵Pt-¹H) et J(¹⁹⁵Pt-¹³C) sont plus grands pour les géométries cis que pour les isomères trans. Les constantes de couplage avec les protons pyrimidiniques ³J(¹⁹⁵Pt-H₂,₆) ont des valeurs moyennes de 25 (H₂) et 39 Hz (H₆) pour les isomères cis et 22 et 34 Hz pour les analogues trans. Ces derniers apparaissent plus blindés par rapport aux isomères cis en RMN du ¹H. Une relation linéaire a été observée entre le déplacement chimique du groupement NH₂ et l'affinité protonique des amines pour les complexes trans-Pt(RNH₂)(pm)I₂. L'augmentation de l'affinité protonique conduit à un déblindage des δ(NH₂) en RMN du ¹H et conduit aussi à un déblindage des signaux C1 en RMN du ¹³C. Les signaux en RMN du ¹⁹⁵Pt sont très semblables pour les deux isomères Pt(amine)(pm)I₂. Les signaux des dimères dichloro d'isomérie trans-trans ont été observés à des champs proches de ceux des monomères trans analogues. La spectroscopie IR a confirmé la géométrie des composés dichloro. Deux bandes v(Pt-Cl) ont été observées pour les complexes cis et une seule bande pour les composés trans. Dans la série iodo, le dimère à pont pyrimidine a été obtenu seulement avec la n-butylamine. Le dimère possède aussi une isomérie trans-trans. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Complexes de platine, Pyrimidine, Amine, RMN, Infrarouge.

La mésalamine est couramment utilisée dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et son efficacité est étroitement reliée à une action locale, au niveau du côlon. L'absorption systémique de la mésalamine, dans les parties pré-coloniques, entraîne non seulement une réduction importante de la dose efficace, mais aussi un risque élevé des effets indésirables. Actuellement, les formes commerciales (i.e. Asacol®) administrées par voie orale sont majoritairement basées sur un système pH-dépendant. L'inconvénient majeur de cette technologie est la grande variation interindividuelle du pH gastro-intestinal avec un impact notable sur le profil de libération de la mésalamine. L'objectif principal de la présente recherche a été d'élaborer un nouveau système pH-indépendant qui assure une protection de la mésalamine durant le passage gastrique et une livraison dans le côlon. Pour y parvenir, un nouvel excipient à base de Carboxyméthylamidon (CMA) a été mis au point et utilisé comme excipient pour le transport de la mésalamine dans le côlon. Le CMA a été déjà proposé comme matrice pour la libération contrôlée de petites molécules ou des agents bioactifs mais il reste moins performant pour la livraison au côlon à cause de sa solubilité élevée dans un milieu neutre et de sa sensibilité à l'amylolyse. Dans ce contexte, nous avons considéré la complexation du CMA avec la lécithine (L) afin d'obtenir une matrice plus hydrophobe qui pourrait assurer une libération retardée des substances actives. Le complexe CMA/L a été obtenu par traitement à haute température du mélange de CMA et de L. La formation du complexe a été élucidée à l'aide du test d'iode, des analyses d'infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), de diffraction des rayons X (DRX) et de la microscopie électronique de balayage (MEB). Les résultats ont montré qu'il y a une insertion partielle des chaines alkyle de l'acide gras à l'intérieur de l'hélice du CMA, tandis que la partie polaire est dirigée à l'extérieur. De plus, certaines parties alkyles des L non incluses dans l'hélice (extra-hélicales) sont stabilisés entre les deux chaines macromoléculaires de CMA via des interactions ioniques et associations hydrophobes. L'étude des profils de dissolution a montré qu'il y a une très faible (< 5 %) libération de mésalamine pour les premières 5 h, mais une libération rapide à partir de 6 h et complète après 8 h dans le milieu intestinal simulé. Aucune différence significative n'a été observée entre les profils cinétiques de la mésalamine à des différentes valeurs de pH du milieu intestinal (6,5-7,5) suggérant que la matrice CMA/L est un système pH-indépendant au niveau intestinal. Par ailleurs, en variant la proportion de la matrice, une libération temps-dépendante a été observée, ce qui permet de « programmer » la livraison des médicaments aux sites désirés. Ce type de complexe est différent des complexes de l'amidon (amylose) avec des acides gras (monoalkyles) inclus dans la structure hélicoïdale et aussi différent des complexes polyélectrolytes du CMA avec le chitosane. À notre connaissance, cette étude est une des premières à mettre en évidence des relations entre l'amidon modifié et les lipides dialkyles, ce qui pourrait servir de base à différentes applications telles que cosmétique, nutraceutique ou alimentaire, etc. Un autre complexe à base de mésalamine (MES) et de sucralfate (SUC) a été préparé et caractérisé. Les études d'analyse structurale ont montré que les interactions entre la MES et le SUC ont lieu dans le mi lieu aqueux. Selon notre hypothèse dans ce type de complexes, le sucralfate par ses propriétés muco-adhésives, pourrait prolonger le temps de séjour du comprimé dans le côlon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthylamidon, Lécithine, Complexe, Libération temps-dépendante, Côlon, Mésalamine, Maladies inflammatoires de l'intestin.