Les antipsychotiques sont administrés chroniquement pour prévenir de nouveaux épisodes psychotiques dans la schizophrénie. Ces médicaments diminuent l’activité des récepteurs dopaminergiques de type 2. Diminuer chroniquement la transmission dopaminergique induit des compensations pouvant mener à une sensibilisation du système dopaminergique. Cette sensibilisation pourrait diminuer l’efficacité des antipsychotiques et exacerber la psychose. Chez le rat, la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques augmente les effets psychomoteurs et motivationnels des agonistes dopaminergiques. Le premier objectif de la présente thèse était de caractériser les substrats neuronaux régulant l’expression de la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques. Ceci est important afin d’améliorer le traitement à long terme de la schizophrénie. Pour ce faire, des rats ont reçu un traitement cliniquement pertinent à l’antipsychotique halopéridol. Ce traitement sensibilise aux effets psychomoteurs de l’agoniste dopaminergique d-amphétamine. Cet indice comportemental de sensibilisation dopaminergique a été utilisé pour déterminer les contributions spécifiques du système dopaminergique et l’implication des effets centraux de la d-amphétamine. Puisqu’il y a une relation étroite entre le stress et l’activité dopaminergique, les réponses liées au stress ont également été mesurées. Ceci est important, puisque le stress exacerbe la psychose. La présente thèse démontre que les récepteurs dopaminergiques régulent de manière distincte la sensibilisation dopaminergique. En effet, la transmission via les récepteurs de type 2 exacerbe cette sensibilisation, alors que la transmission via les récepteurs de type 1 la tempère. Également, la présente thèse suggère que des processus périphériques sont nécessaires à l’expression de la sensibilisation dopaminergique. De plus, la sensibilisation pourrait augmenter les réponses au stress. En effet, cette sensibilisation est renversée lorsque la synthèse de l’hormone de stress corticostérone est inhibée, en plus d’être associée à certains comportements suggérant un stress augmenté. Chez le rat, la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques potentialise également les effets motivationnels des stimuli conditionnés prédisant des récompenses. Lorsque ces stimuli acquièrent trop de valeur motivationnelle, ils peuvent motiver des comportements pathologiques. Ainsi, une potentialisation de la valeur motivationnelle des stimuli conditionnés provoquée par les antipsychotiques pourrait avoir des implications importantes dans des processus motivationnels anormaux dans la schizophrénie, tels que la psychose et la forte prévalence de toxicomanie. Ainsi, le deuxième objectif de la présente thèse était d’étudier les mécanismes neurobiologiques régulant les effets comportementaux des stimuli conditionnés, particulièrement le rôle du noyau basolatéral de l’amygdale. Ici, le rôle de ce noyau a été étudié chez des animaux non traités aux antipsychotiques, puisque sa contribution reste incomprise. Ce travail pourrait révéler des mécanismes neurobiologiques potentiellement impliqués dans la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques. La présente thèse démontre que l’activation optogénétique de l’amygdale basolatérale potentialise les effets comportementaux des stimuli conditionnés, en augmentant leur valeur motivationnelle et leur capacité à guider le comportement vers des récompenses imminentes. Ainsi, une activité excessive de l’amygdale basolatérale pourrait attribuer trop de pouvoir aux stimuli conditionnés, et ceci pourrait jouer un rôle dans l’état motivationnel anormal provoqué par les antipsychotiques. La présente thèse identifie de nouveaux mécanismes par lesquels les antipsychotiques et les stimuli conditionnés favorisent des réponses pathologiques. / Schizophrenia requires long-term antipsychotic treatment to prevent psychosis relapse. Antipsychotic drugs temper psychotic symptoms by reducing dopamine D2 receptor-mediated signalling. Chronically decreasing dopamine transmission produces neuronal compensation leading to supersensitivity to dopamine stimulation. In patients, this dopamine supersensitivity would compromise antipsychotic efficacy and exacerbate psychotic symptoms. In laboratory animals, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity enhances the psychomotor and reward-enhancing effects of dopamine agonists. The first objective of the present thesis was to characterize the biological substrates mediating the expression of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity, a necessary work for developing better long-term treatment strategies. To do so, rats were chronically exposed to a clinically relevant antipsychotic treatment regimen, using the drug haloperidol. Haloperidol produces dopamine supersensitivity, as indicated by an exaggerated psychomotor response to the dopamine agonist d-amphetamine. This behavioural index of supersensitivity was used to examine the specific contributions of the dopamine system and the central effects of d-amphetamine. Given that there is a close relationship between stress and dopamine activity, it was also determined whether antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity alters stress-like responses. This is important to consider because stress is a contributing factor to psychosis relapse. The present thesis first reveals that D1- and D2-mediated transmissions contribute distinctively to the expression of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity, with D2 transmission promoting this supersensitivity and D1 transmission tempering it. The present thesis also provides evidence that peripheral processes play a necessary role in dopamine supersensitivity. Additionally, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity could potentiate stress-like responses. Indeed, the expression of supersensitivity is reversed by inhibition of the synthesis of the stress hormone corticosterone and is linked with some signs of heightened stress-related behaviours. In rats, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity potentiates the incentive motivational effects of reward-predictive conditioned stimuli. When these stimuli acquire too much motivational value, they motivate maladaptive responses. Hence, the increased motivational value of conditioned stimuli elicited by antipsychotic exposure could be involved in impaired motivational processes found in schizophrenia, such as psychosis and the greater vulnerability to drug addiction. Thereby, the last goal of the present thesis was to investigate the neurobiological substrates mediating the behavioural effects of reward-predictive stimuli, with a special focus on the role of the basolateral nucleus of the amygdala. This was investigated in antipsychotic-naïve rats because there are important caveats in our current understanding of the functional role of the basolateral amygdala. Such investigation could give novel insights on the neurobiological effects of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity. Here it is shown that optogenetic stimulation of basolateral amygdala neurons potentiates the behavioural effects of conditioned stimuli, by increasing their motivational value and their ability to guide behaviour toward impending rewards. The implication for this is that excessive activity in the basolateral amygdala could attribute too much motivational power to conditioned stimuli, and this could be involved in the abnormal motivational state produced by antipsychotic drugs. Taken together, the present thesis provides novel mechanisms by which antipsychotic drugs and reward-predictive stimuli promote maladaptive responses.

Le craving est considéré comme une composante centrale de l’addiction, potentiellement impliquée dans les processus de rechute, et influencée par de nombreux facteurs. Les études ayant examiné le lien entre craving et rechute montrent cependant des résultats contradictoires. Ces divergences pourraient s’expliquer par les limites méthodologiques rencontrées pour évaluer le craving de façon rétrospective ou pour l’induire expérimentalement en laboratoire. La méthode EMA (Ecological Momentary Assessment) utilise des technologies mobiles afin d’évaluer les sujets dans leur environnement naturel et de récolter des données en temps réel. Cette approche est particulièrement intéressante pour étudier les fluctuations rapides du craving, capturer l’influence des variables environnementales, ainsi que pour examiner le lien prospectif entre plusieurs variables. L’objectif général de cette thèse était d’utiliser la méthode EMA afin d’examiner en vie quotidienne le craving, ses modérateurs, et son lien avec l’usage de substances chez des sujets dépendants débutant une prise en charge pour une addiction à une substance. L’analyse de la littérature révèle que la majorité des études EMA examinant le craving concerne le tabac et l’alcool, et que peu d’études ont examiné ce phénomène pour des substances illégales. La partie expérimentale de cette thèse a permis de 1) démontrer la faisabilité et la validité de la méthode EMA chez des sujets dépendants, quelle que soit la substance de dépendance (tabac, alcool, cannabis ou opiacés), 2) montrer un lien prospectif unidirectionnel entre l’intensité du craving et l’usage de substances pour les 4 groupes de substances, et 3) mettre en évidence une augmentation du craving face à des stimuli conditionnés (cues) rencontrés en vie quotidienne, augmentation d’autant plus importante qu’il s’agissait de cues individuels (personnels à chaque sujet). Cette étude démontre l’intérêt de la méthode EMA dans l’étude des addictions, souligne le rôle du craving dans les processus de rechute, et encourage le développement de protocoles d’extinction de la réactivité aux cues centrés sur des cues individuels propres à chaque sujet. / Craving is a central component of addiction, involved in relapse process and under the influence of many factors. However, studies examining the link between craving and relapse have revealed some contradictory results. These inconsistencies could be due to limits encountered to assess craving in laboratory or clinical settings. Ecological Momentary Assessment (EMA) methods use mobile technologies to assess subjects in their daily life, and collect data in real time. EMA is particularly well suited to assess fluctuations of craving, capture influence of environmental moderators, and examine prospective link between variables. The objective of this thesis was to use EMA to examine craving, its moderators, and its link with substance use in daily life among substance-dependent outpatients evaluated at treatment intake. Review of the literature revealed that majority of EMA studies examining craving concerned tobacco and alcohol, but only few examined illegal substances. The experimental part of this thesis 1) demonstrated that EMA methods are feasible and provide valid data in individuals with dependence for different types of substances (tobacco, alcohol, cannabis, opiates), 2) showed a prospective unidirectional association between craving and subsequent substance use in the 4 groups of substances, and 3) confirmed that conditioned stimuli (cues) encountered in daily life are associated with an increase of craving intensity, and showed that individual personalized cues elicit a more robust effect on craving compared to standard cues. These results highlight the relevance of using EMA methods to study addiction, suggest that craving has a key place in the relapse process, and encourage to develop tailorised extinction protocols centered on individual cues rather than standard non-specific cues.