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Biogenèse de la télomérase chez l'humainTrahan, Christian 08 1900 (has links) (PDF)
La dyskératose congénitale (DC) est une pathologie principalement caractérisée par une triade de phénotypes mucocutanés. Bien que les symptômes mucocutanés soit présents chez la majorité des sujets atteints, une multitude d'autres désordres qui varient d'un individu à l'autre peuvent également être observés. D'après la fonction des six gènes contenant des mutations associées à la DC identifiées à ce jour, il est considéré que la pathologie et les désordres qu'elle peut engendrer sont principalement causés par un défaut dans la biologie des télomères qui constituent les extrémités des chromosomes chez les eucaryotes. Cinq des six gènes identifiés codent pour des composantes de la télomérase (TERT, TERC, dyskérine, NOP10 et NHP2), une ribonucléoprotéine responsable du maintien de la longueur des télomères. La composante ARN de la télomérase (TERC, aussi nommé hTR pour «human telomerase RNA»), et les protéines dyskérine, NOP10 et NHP2 ont cependant un autre lien qui les unit. Chez les vertébrés, la moitié 3’ de l'ARN de la télomérase adopte une structure similaire aux petits ARN nucléolaires (snoRNA) et aux petits ARN des corps de Cajal (scaRNA) de la famille H/ACA. Il y a des évidences que la dyskérine (une pseudouridyne synthase), NOP10, NHP2 et le facteur d'assemblage nucléaire 1 (NAF1) forment un tétramère protéique qui est assemblé avec les transcrits H/ACA naissants de façon co-transcriptionelle pour former des ribonucléoprotéines H/ACA précoces (pré-RNP) non-fonctionnelles. Suite à leurs maturations selon un mécanisme encore inconnu, ces particules sont principalement impliquées dans la pseudouridylation d'ARN ribosomique précurseurs (pré-rRNA) et de petits ARN nucléaires (snRNA) du spliceosome. Bien qu'aucune cible de pseudouridylation n'ait été découverte pour hTR, son domaine H/ACA est essentiel à son accumulation in vivo. Nous avons tout d'abord mis au point un système in vitro de reconstitution et d'analyse de pré-RNP H/ACA. Ce système nous a permis d'analyser l'effet de mutations localisées dans le domaine H/ACA de hTR, dont certaines sont associées à la DC, ainsi que des mutations reliées à la DC qui sont localisées dans les protéines dyskérine, NHP2 et NOP10, sur la formation de pré-RNP H/ACA. Nous démontrons que NAF1 requiert la présence du trimère dyskérine-NOP10-NHP2 afin d'être efficacement incorporé aux pré-RNP H/ACA en général, à l'exception de U17, le seul ARN H/ACA impliqué dans le clivage d'ARN ribosomique (rRNA). Nous démontrons que la mutation C408G et la délétion Δ378-451 associées à la DC dans le domaine H/ACA de hTR, ainsi que des mutations des boîtes H et ACA abrogent la formation de pré-RNP, ce qui engendre probablement la dégradation des transcrits de hTR non assemblés in vivo. Nous mettons également en évidence un défaut d'assemblage spécifique du domaine H/ACA de hTR en pré-RNP causé par la mutation la plus prévalente dans la dyskérine (A353V). Les mutations V126M et Y139H dans NHP2 causent quant à elles, une perte d'association entre NHP2 et NOP10, ce qui engendre par conséquent l'abrogation de la formation de pré-RNP avec le domaine H/ACA de hTR ainsi qu'avec les autres ARN H/ACA en général. La mutation R34W dans NOP10 n'a aucun effet sur l'assemblage du tétramère protéique, mais abroge également l'assemblage de pré-RNP avec le domaine H/ACA de hTR et les autres ARN H/ACA en général à l’exception de ceux qui encodent des miRNA. Ces résultats indiquent qu'en plus d'affecter la biogenèse de hTR, la biogenèse de différentes populations de RNP H/ACA pourraient êtres affectées par des mutations dans la dyskérine, NHP2 ou NOP10. Ceci suggère que certains désordres de la DC pourraient êtres engendrés via les voies de biogenèse des rRNA, des snRNA, et même de certains miRNA chez des individus hébergeant certaines mutations dans ces trois protéines. Nous démontrons finalement par 3’ RLM-RACE que certains transcrits de hTR qui sont presque entièrement matures à l'extrémité 3’ sont assujettis à une oligoadénylation in vivo. Les bases moléculaires et les implications d'une telle oligoadénylation demeurent cependant inconnues. Il pourrait s'agir d'un élément requis pour la maturation finale de l'extrémité de hTR, ou bien d'un signal de dégradation de transcrits inadéquatement maturés. Nos résultats de 3’ RLM-RACE suggèrent également la présence d'élément(s) nécessaire(s) à une maturation efficace de l'extrémité 3’ de hTR localisé(s) en aval de 500 pb dans la séquence 3’ flanquante de hTR dans le génome. Enfin, des transcrits matures de hTR dont la boîte ACA fut mutée ne purent être observés par RLM-RACE, ce qui supporte l'hypothèse qu'en absence de formation de pré-RNP, les transcrits H/ACA naissants sont rapidement dégradés in vivo. Finalement notre système in vitro de reconstitution et d'analyse de pré-RNP H/ACA rend maintenant possible le criblage de petites molécules qui auraient comme effet de restaurer la formation de pré-RNP H/ACA qui affectées par les mutations reliées à la DC dans le domaine H/ACA de hTR et dans les protéines dyskérine, NOP10 et NHP2. Cela permettrait d'aboutir à une thérapie personnalisée afin de traiter des sujets atteints de DC.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dyskératose congénitale, Télomérase, ribonucléoprotéines H/ACA, hTR, ARN H/ACA
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Implication potentielle du système endothéline dans la physiopathogie de la hernie diaphragmatique congénitaleKavanagh, Mélanie 11 April 2018 (has links)
La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) est une pathologie très complexe résultant d'une malformation de l'une ou l'autre des coupoles diaphragmatiques. Conséquemment, cette ouverture permet, durant la vie f?tale, une migration céphalique des viscères abdominaux vers la cavité thoracique. La présence de ces viscères dans le thorax compromet la croissance normale des poumons, contribuant ainsi à l'apparition d'une hypoplasie et d'une hypertension pulmonaires. Les endothélines (ETs), quant à elles, sont de très puissants peptides vasoconstricteurs et promitogènes. Par conséquent, bien que plusieurs autres facteurs puissent être mis en cause dans la HDC, les ETs doivent être considérées dans la physiopathologie de la HDC. Cette thèse a pour but d'étudier le rôle potentiel de composantes spécifiques du système ET dans la physiopathologie de la HDC. Nos premiers travaux, effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chimiquement, ont démontré que l'inhibition anténatale des enzymes de conversion des ETs promeut la survie néonatale et atténue l'hypoplasie pulmonaire dans la HDC. Nos travaux effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chirurgicalement, quant à eux, ont montré que le blocage aigu des récepteurs A des ETs (ETA) améliore le profil cardio-pulmonaire d'agneaux nouveau-nés avec HDC. Ces travaux ont également démontré que les récepteurs des ETs subissent une modulation pulmonaire rapide à la suite de l'administration périnatale d'un tel antagoniste sélectif de ETA. D'un autre côté, nous avons démontré que ce même composé affecte promptement et dramatiquement l'expression de l'ARNm de la protéine C du surfactant par les pneumocytes de type II chez l'agneau nouveau-né. Globalement, nos résultats démontrent un rôle tant anténatal que périnatal du système ET dans la hernie diaphragmatique expérimentale. Toutefois, bien qu'un effet bénéfique indéniable de l'atrasentan fut observé chez l'agneau nouveau-né avec HDC, nos résultats suggèrent que le système ET joue un plus grand rôle dans la genèse des processus physiopathologiques impliqués dans la HDC plutôt que dans le maintien de ceux-ci à la naissance. À cet égard, la détermination d'un tel rôle du système ET pourrait mener à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la HDC, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle avenue pour l'élaboration de thérapeutiques adaptées à cette pathologie très complexe.
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Caractérisation clinique et génétique d'une nouvelle forme de dystrophie musculaire avec hyperlaxitéTétreault, Martine January 2005 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Prévalence et incidence de la toxoplamose chez les femmes enceintes du Nunavik 1994-2003Ndassebe, Angela Davys 12 April 2018 (has links)
La toxoplasmose, causée par Toxoplasma gondii et habituellement asymptomatique est l'une des infections parasitaires ubiquitaires les plus fréquentes chez l'homme. Jusqu'à 80% des enfants risquent de développer d'importantes séquelles lorsque l'infection survient chez la femme enceinte. La prévalence et l'incidence des infections récentes pendant la grossesse ont été déterminées chez les 1299 participantes au programme de dépistage et de prévention de la toxoplasmose entre 1994 et 2003 chez la femme enceinte au Nunavik (nord du Québec, Canada). Un total de 1860 grossesses issues de ces femmes âgées de 13 à 45 ans a été enregistré. La séroprévalence globale a été estimée à 50% durant la période de l'étude. Elle était de 42%; chez les mères de moins de 20 ans et de 70% chez celles âgées de 40 ans et plus. Les prévalences ajustées sur l'âge étaient relativement stables en fonction du temps, mais étaient plus élevées dans l'Hudson (ouest du Nunavik) que dans l'Ungava (est du Nunavik). L'incidence cumulative, déterminée à partir des infections confirmées suite à la revue des dossiers des cas potentiels était de 1,7% parmi les femmes séronégatives. Ces chiffres démontrent que la toxoplasmose demeure un problème de santé publique dans cette région arctique du Québec.
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Changements physiopathologiques et moléculaires suite au retrait du NTBC des souris du modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1El-Mounajjed, Hoda 19 April 2018 (has links)
La tyrosinémie héréditaire de type I, un désordre autosomique récessif, aboutit à des lésions du foie et des reins avec un développement de carcinomes hépatocellulaires. Cette maladie est due à une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase menant à l'accumulation du fumarylacétoacétate qui peut être empêchée par l'administration de NTBC. L'objectif du travail est d'étudier les changements physiopathologiques et moléculaires qui peuvent survenir si le patient cesse de prendre le NTBC pour une raison et un temps donnés. Des souris FAH ~'~ ont été soumises à un protocole à deux interruptions de NTBC séparées par une reprise du traitement pendant un mois. Sans NTBC soit au premier ou au deuxième arrêt, ces souris subissent une diminution du poids corporel avec une hépatomégalie et une néphromégalie et montrent une induction de l'expression de protéines anti-apoptotiques, de PKC, MEK1/2 et ERK1/2. Une réversibilité de ces modifications a été observée en présence du NTBC de façon précoce et rapide.
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Un essai clinique avec la diméthylglycine pour le traitement d'enfants porteurs d'un déficit congénital en cytochrome C oxydase de type Saguenay-Lac-Saint-JeanLiet, Jean-Michel January 2001 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1Roy, Vincent 23 April 2018 (has links)
La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. / Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.
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Étude du métabolisme des ARNm aberrants du gène codant pour la fumarylacétoacétate hydrolaseDreumont, Natacha 11 April 2018 (has links)
La cellule a élaboré des mécanismes de surveillance afin d'assurer la fidélité de l'expression génique. Le nonsense-mediated mRNA decay (NMD) reconnaît et en général, dégrade rapidement les ARNm nonsens, qui contiennent des codons stop prématurés. Le NMD a longtemps été considéré comme un mécanisme de protection, permettant d'éviter la synthèse de protéines tronquées, potentiellement néfastes pour la cellule. Plus récemment, un nouveau rôle du NMD a émergé : il semble réguler l'expression génique, notamment lorsqu'il est couplé à l'épissage alternatif. D'autre part, bien que les mécanismes de reconnaissance et de dégradation des ARNm nonsens soient de mieux en mieux compris, une controverse subsiste quand à la localisation subcellulaire du NMD chez les mammifères. Ces deux aspects du NMD ont été abordés au cours de ma thèse dans le cas de l'étude du métabolisme des ARNm aberrants du gène de la fah, responsable de la tyrosinémie héréditaire de type I. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de la maladie, j'ai caractérisé les ARNm de la FAH contenant des mutations d'épissage (Q279R et V259L) ou nonsens (W262X) dans l'exon 9. Deux transcrits alternatifs du gène de la fah ont ainsi été mis en évidence pour ces trois mutations : del100 a éliminé l'exon 8 et del231 les exons 8 et 9. Del231 est fortement produit lorsque les mutations d'épissage Q279R et V259L sont présentes. L'étude des transcrits chez les patients avec ces deux mutations a permis de proposer un modèle d'épissage pour les exons 8 et 9. Une analyse plus poussée sur del100 et del231 a révélé que ceux-ci étaient en fait produits de façon minoritaire dans des cellules avec un gène normal de la fah, par épissage alternatif des exons 8 et 9. Del100, qui contient de nombreux PTCs suite à l'élimination de l'exon 8, est dégradé par NMD. Cependant, la quantité de transcrit restante semble suffisante pour la synthèse d'une protéine de 31-kDa, détectable dans plusieurs tissus humains. Ce premier transcrit alternatif de la fah est important à deux points de vue : premièrement, il semble illustrer le rôle possible du NMD couplé à l'épissage alternatif dans la régulation génique et deuxièmement, la protéine synthétisée pourrait être importante pour la tyrosinémie héréditaire de type I.
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Analyse de la région promotrice du gène de la fumarylacétoacétate hydrolaseBoisclair Lachance, Jean-François 11 April 2018 (has links)
Une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase, dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine entraîne un désordre appelé tyrosinémie héréditaire de type I. Cette enzyme est exprimée principalement au niveau du foie et des reins. Cependant, l'analyse de la région promotrice de ce gène révèle la présence de 11 sites de liaison au facteur de transcription Sp1 et l'absence de boîte TATA et CAAT, caractéristiques associées aux gènes ubiquitaires. Pour résoudre ce dilemme, nous avons entrepris d'étudier la région promotrice du gène murin de la fah par identification des sites d'initiation de la transcription, par l'identification des sites de liaison possibles pour des facteurs de transcription et par transfection transitoire de cette région promotrice dans les cellules HeLa, NIH3T3 et HepG2. Nos résultats suggèrent que le promoteur agit de façon ubiquitaire et qu'il y a absence de promoteurs alternatifs pouvant expliquer la spécificité tissulaire de son expression.
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Profil d'expression de protéines spécifiques au cours du développement de la surrénale humaine et applications a la pathologie (hypoplasie surrénale congénitale)Folligan, Koué 08 October 2010 (has links) (PDF)
L'embryologie de la surrénale humaine et la pathogénie de l'hypoplasie congénitale des surrénales sont mal connues et complexes. L'une pouvant expliquer l'autre, nous présentons, à partir de 119 fœtus humains normaux de12 à 36 semaines de développement (SD), une étude cinétique histologique et moléculaire de la surrénale fœtale et nous décrivons 3 cas d'hypoplasie surrénalienne. Après un rappel des mécanismes moléculaires connus, régulant ensemble l'embryologie surrénalienne, gonadique et hypophysaire et ceux de l'hypoplasie surrénale congénitale, nous présentons nos résultats. Dans la corticosurrénale humaine fœtale normale, les cellules du cortex permanent prolifèrent et, dès la 12ème SD, expriment la NCAM, la 3β-HSD et la P450 c21. Elles ont la capacité de synthétiser des minéralocorticoïdes et/ou du cortisol. Les cellules du cortex fœtal ne prolifèrent pas et expriment ni la 3β-HSD, ni la NCAM. La médullosurrénale est formée par des neuroblastes immatures (CgA-, NCAM+) qui migrent et prolifèrent de la périphérie vers le centre de la glande, où ils se différencient en neuroblastes matures (CgA+). Dans les deux cas d'hypoplasie surrénale de type anencéphalique, avec absence de mutation de DAX-1 et de SF-1, la dysembryoplasie surrénalienne est probablement d'origine hypophysaire, par absence de cellules gonadotropes. Dans le 3ème cas, jamais décrit, associant un RCIU, une hypoplasie surrénalienne congénitale, une ambiguïté sexuelle, une absence de différenciation des cellules antéhypophysaires, l'absence de mutation de gènes connus (DAX-1, SF-1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 et SOX9) suggère l'existence de nouveaux gènes régulant la différenciation précoce de ces trois glandes endocrines.
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