Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

La circulation artérielle coronaire est un système complexe dont les méthodes de mesures invasivespermettent une évaluation en pratique clinique.Matériels et méthodes Nous développons, dans deux revues, les principes et méthodes des différentes techniques invasivesde mesure du flux coronaire en pratique clinique. Puis nous étudions l’impact clinique de l’utilisationde la Fractional Flow Reserve (FFR) dans l’évaluation des sténoses coronaires intermédiaires, lesmoyens pharmacologiques pour mesurer la FFR et sa corrélation avec l’évaluation angiographique enfonction des facteurs de risque cardiovasculaires. Enfin, nous décrivons les principes et méthodesd’une technique de mesure du flux coronaire segmentaire permettant d’obtenir la FFR, le flux et lesrésistances absolues avec un microcathéter de perfusion qui, sur un principe de thermodilutionpermet d’évaluer distinctement la macro et la microcirculation coronaire.Résultats Nous recommandons une valeur seuil de FFR de 0,80 pour guider la revascularisation car le nombred’événements cardiovasculaires et la mortalité sont spontanément supérieurs chez les patients avecune FFR <0,80 comparativement à une FFR ≥0,80 (9,4 vs. 4,8%, P=0,06 et 7,5 vs. 3,2%, P=0,06;respectivement). Nous avons étudié différents agents hyperémiants permettant de mesurer la FFR:l’adénosine (100 μg à 200 μg) permettant d’obtenir une hyperémie maximale, et le produit decontraste permettant d’atteindre 65% de cette hyperémie maximale. La mesure de la FFR avec duproduit de contraste permet de meilleures performances diagnostiques que les indices de reposcomparé à la FFR sous adénosine. Nous avons établi que la corrélation entre la FFR et le degré desténose angiographique est faible et inversement proportionnel au nombre de facteurs de risquecardiovasculaires, particulièrement chez les patients diabétiques. Enfin, nous avons décrit dans troisétudes, le principe de thermodilution coronaire et la méthode de mesures du flux coronaire et desrésistances microvasculaires avec un microcathéter de perfusion intracoronaire spécifique. Nousavons montré que cette technique est précise (R=0,98), qu’elle induit une hyperémie maximale etlocale sans agent hyperémiant et quelle est reproductible chez l’homme (R=0,91).Conclusion La compréhension de la circulation coronaire et l’application chez l’homme des techniques demesure du flux coronaire segmentaire sont essentielles tant en pratique clinique courante qu’enrecherche. / Coronary circulation is complex and highly regulated while invasive coronary flow measurements techniques allow the assessment of coronary physiology in clinical practice. Material et methods We describe in two reviews the principles and methods of different invasive coronary flowmeasurements techniques in clinical practice. We study the clinical impact of fractional flow reserve(FFR) in intermediate coronary stenosis, the hyperemic agents and dosage to measure FFR and FFRcorrelation with angiographic indices according to risk factors accumulation. Finally, we describe the principle and method of coronary flow and microvascular resistances measurements with a dedicated infusion microcatheter for coronary thermodilution to obtain assessment of macro and microvascular components of coronary circulation. Results We recommend the FFR cut off value of 0.80 to guide revascularization based on our study showing higher myocardial infarction and death rate in patients treated with medical therapy and FFR<0.80compared to those with FFR>0.80, respectively 9.4 versus 4.8%, P=0.06 and 7,5 versus 3,2%, P=0.06. We studied different hyperemic agents and dosages and showed that intracoronary adenosine at 100μg to 200 μg induce maximal hyperemia while contrast medium induce 65% of maximal hyperemia. Therefore, FFR measurements with contrast medium is feasible and has better accuracy than restindices compared to FFR. We establish the weak correlation between FFR and angiographic indicesand weakens correlation as risk factors accumulates, especially in diabetic patients. Finally, we described in three studies the method of absolute coronary flow and microvascular resistancesmeasurements based on thermodilution principle with a dedicated infusion catheter. We showed anaccurate measurement with this technique (R=0.98), which induces maximal hyperemia without theneed of hyperemic agent with reproducible measurements in humans (R=0,91).Conclusion The use of invasive coronary flow measurements to study the coronary circulation is essential inclinical practice and in research.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Gijs Boas. Met lit. opg.: p. 381-410. - Met een samenvatting in het Engels.

La bifurcation coronaire est un site privilégié d’athérosclérose. Jusqu’alors aucune des techniques de stenting provisionnel percutanées avec juxtaposition de ballons n’a démontré de bénéfice clinique. Ces échecs peuvent être expliqués par le non-respect de la géométrie fractale des bifurcations qui pourtant doit toujours guider la revascularisation (correction de la malapposition et optimisation de l’ostium de la branche collatérale). Fort de ce constat, nous avons imaginé une nouvelle technique séquentielle et simple, en 3 temps, le rePOT, associant Proximal Optimizing Technique (POT) initial, ouverture de la branche collatérale et POT final. Son évaluations s’est voulue progressive en 4 étapes : 1) concept, 2) preuve expérimentale de concept, 3) confirmation des bénéfices mécaniques in vivo, et 4) validation clinique. Dans ce travail nous avons donc d’abord expérimentalement démontré la supériorité du résultat mécanique final du rePOT par rapport aux techniques non séquentielles de provisional stenting (manuscrit # 1). Ainsi, le rePOT effondre la malapposition globale du stent, conserve la circularité proximale physiologique et optimise l’obstruction ostiale résiduelle de la branche accessoire. Ces excellents résultats sont confirmés indépendamment du design ou de la composition des stents (manuscrits # 2, 4). Nous avons par ailleurs démontré l’importance de chacune des 3 étapes du rePOT: POT initial (manuscrit # 1), ouverture de SB et POT final (manuscrit # 3). Enfin, fort de ces démonstrations expérimentales, nous avons confirmé in vivo avec mesures OCT itératives à la fois les excellents résultats expérimentaux et la bonne évolution clinique à moyen terme (manuscrit # 5). Ce travail démontre donc étape par étape, de l’expérimentale à la clinique, l’ensemble des bénéfices de cette nouvelle technique séquentielle de stenting provisionnel "rePOT", devenue une référence en Europe dans la revascularisation percutanée des bifurcations coronaires / Coronary bifurcations are a preferential location for atherosclerosis development. Until now, no technic with balloons juxtaposition demonstrated a clinical benefit in percutaneous coronary bifurcation revascularization by provisional stenting (with 1 stent). Successive failures could be explained by the absence of respect of the bifurcations fractal geometry, which need to be systematically followed during all revascularization (correction of the malapposition and optimization of the side branch ostium). Thus, we imagined a new technique, simple and sequential, in 3 steps, named rePOT. It is combining initial Proximal Optimizing Technique (POT), side-branch opening and final POT. We proposed a demonstration in 4 steps : 1) concept, 2) experimental proofs of concept, 3) confirmation of the clinical benefits in vivo, and 4) clinical validation. In this work, we experimentally demonstrated the superiority of the final mechanical results of the rePOT compared to all non-sequential provisional stenting (manuscript # 1). Thus, rePOT decreased stent global malapposition, maintained the initial proximal circularity and optimized the final ostial side branch obstruction. These excellent results were confirmed independently of stent design or material (manuscripts # 2, 4). Moreover, we demonstrated the specific benefits of each steps of the rePOT : initial POT (manuscript # 1), SB opening, and final POT (manuscript # 3). Finally, we confirmed in vivo, with serial OCT analysis, these excellent mechanical results and the good clinical outcome at mid-term. (manuscript # 5). Thank to this step by step demonstration, from experimental to clinic, we confirmed all benefits of this new provisional stenting sequential technique "rePOT". Thereby, before the last step of the demonstration, rePOT became a reference in Europe for the percutaneous revascularization of coronary bifurcations

Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique. / Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients.