Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

L'apport des biomarqueurs aux urgences est bien documenté. Depuis l'apparition de la myoglobine et de la troponine pour le diagnostic de syndrome coronaire aigu (SCA), de multiples marqueurs ont été développés pour l'aide au diagnostic de multiples pathologies aux urgences. Certains biomarqueurs sont même intégrés à la définition de syndromes ou pathologies comme le SCA avec la troponine, ou le sepsis sévère avec le lactate. Nous abordons dans ce travail l'approche multimarqueurs, qui consiste à combiner le dosage de plusieurs biomarqueurs pour améliorer les performances diagnostiques ou pronostiques. L'hypothèse de base de ce travail est que l'association d'un marqueur sensible, généraliste, avec un marqueur spécifique de pathologie ou de dysfonction d'organe, permettrait d'améliorer la prise en charge diagnostique ou la stratification du risque aux urgences. On illustre cette approche dans trois cas particuliers : la prédiction du sepsis sévère, le diagnostic du syndrome coronaire aigu, et l'évaluation du risque après une crise convulsive. Plusieurs méthodes sont envisagées pour combiner plusieurs biomarqueurs, et on développera ici la détermination de la meilleure combinaison linéaire pour obtenir une discrimination optimale. / The added value of biomarkers in the emergency settings is well reported, in various pathologies. Since the burst of myoglobin and troponine for the diagnosis of myocardial infarction (MI), various biomarkers have been developed and adopted for diagnostic purposes in different pathologies. Some of them are part of the very definition of specific syndrom or disease (MI with troponin, or severe sepsis with lactate). We present here the multimarker approach in the emergency department – a strategy that combines the results of several different biomarkers to enhance diagnostic or prognostic performances. We made the hypothesis that the association of a sensitive and generalist biomarker, with an organ or syndrome specific one, would result in better performances.We illustrate here this strategy in three particular cases: the prediction of severe sepsis, the diagnosis of acute coronary syndrome, and the risk stratification after a convulsive seizure. Several methods are considered for the combination of biomarkers, and we will focus on the determination of the best linear combination.

Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique. / Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients.

Le traitement des patients avec une coronarographie après un SCA est l'aspirine et les thiénopyridines. La réponse aux thiénopyridines est variable, cette variabilité, multifactorielle, a des répercutions cliniques. Leur efficacité a été évaluée sur la réduction de la survenue d'évènements cliniques et peu sur le risque d'hémorragie qui est un effet indésirable majeur. Les plaquettes, jouent un rôle dans l'athérosclérose et les SCA notamment par le CD40L.J'ai étudié les facteurs plaquettaires conditionnant le risque hémorragique chez ces patients et apporté un éclairage sur des fonctions plaquettaires peu connues comme l'inflammation. Les génotypes du cytochrome P450 CYP2C19*2 et *17 ont une influence sur la réponse plaquettaire aux thiénopyridines et il existe une relation entre les complications hémorragiques et la réactivité plaquettaire.Une très faible réactivité plaquettaire (VASP<10%) est un facteur prédictif du risque hémorragique et les valeurs de VASP < 10 % sont plus fréquentes chez les patients traités par prasugrel. Nous avons ensuite ciblé un marqueur de l'état inflammatoire plaquettaire, le CD40L. Sa libération plaquettaire dépend de la voie du P2Y12, son expression, elle, dépend moins de cette voie. Une faible expression du CD40L est associée à des évènements hémorragiques chez les patients traités par thiénopyridines.Ainsi le déterminisme génétique de l'efficacité du traitement par thiénopyridines a un impact sur le risque hémorragique et d'autres paramètres plaquettaires influencent ce risque indépendamment de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Le CD40L, serait un lien entre l'inflammation et l'équilibre saignement/thrombose. / Aspirin and thienopyridine are the therapy for patients with percutaneous coronary intervention after ACS. The level of platelet inhibition by thienopyridine varies between patients, this variability, multifactorial, is associated with adverse clinical outcomes. Treatment efficacy was evaluated mainly on the association between poor thienopyridine response and thrombotic events but less on the principal side effect: bleeding complications. Platelet play a key role in atherosclerosis and thrombosis, notably via CD40L.I studied platelet factors that influence the bleeding risk in these patients and brought a new highlight on platelet function less known such as inflammation.P450 cytochrome genetic variants (2C19*2 and 2C19*17) influence platelet response to thienopyridines. There is a relation between platelet reactivity and bleeding events. A very low on-treatment platelet reactivity (VASP<10 %) is a predictor of bleeding and is mainly observed with prasugrel treatment. We then focussed on a marker of platelet inflammatory status, CD40L. Its release by platelets depends on P2Y12 signalling, whereas its surface expression is less dependent on this signalling pathway. A low platelet-CD40L surface expression is associated with bleeding events in these patients We show that genetic background on thienopyridine treatment efficacy is related to bleeding risk and that other platelet parameters influence the bleeding risk independently of platelet aggregation inhibition. Thus, a molecule of inflammation, CD40L, would be a link between inflammation and bleeding/thrombosis equilibrium.

Objectifs. L'infarctus aigu du myocarde (IDM) touche chaque année plus de 120 000 personnes en France. Nous nous sommes intéressés à la prise en charge du SCA avec sus-décalage du segment ST (ST+). Deux stratégies de revascularisation coronaires s'offrent à nous : la thrombolyse intraveineuse et l'angioplastie primaire. Notre travail a évalué l'impact du choix de ces stratégies dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, à travers la mise en place d'un réseau associant la médecine d'urgence et la cardiologie interventionnelle autour d'un référentiel partagé. Méthode. Nous avons mis en place un réseau cardiologie - urgence (RESCUe), qui a fédéré au sein d'une association 37 structures d'urgence (SU), 19 structures mobiles d'urgence et de réanimation (SMUR) et 10 centres de cardiologie interventionnelle (CCI) dans un bassin géographique de 3 millions d'habitants. Notre méthode de travail s'articulait autour de trois axes : édition de référentiels partagés, formation et évaluation. Résultats. Dès la mise en place de RESCUe, nous avons lancé un essai multicentrique, contrôlé et randomisé, l'étude AGIR². En douze mois 320 SCA ST+ ont été inclus. Dès la prise en charge en SMUR tous les patients ont reçu 250 mg d'aspirine, 600 mg de clopidogrel, un bolus intraveineux de 60 IU/kg d'héparine avant d'être transférés en CCI pour une angioplastie primaire. Si le bénéfice d'une administration de tirofiban en SMUR n'était pas supérieur à son administration en CCI, AGIR² a conforté les bases d'une collaboration en réseau entre médecine d'urgence et cardiologie interventionnelle autour d'un référentiel thérapeutique partagé. Depuis, l'angioplastie primaire est progressivement devenue la stratégie de reperfusion de référence du SCA ST+ sur notre bassin. Pour évaluer son impact nous avons mis en place un registre observationnel couvrant l'ensemble des SU, SMUR et CCI du réseau. Entre 2009 et 2013 nous avons pris en charge 2418 patients en SMUR avec un diagnostic d'infarctus aigu du myocarde. Parmi eux, 2119 (87.6%) ont bénéficié d'une angioplastie primaire et 299 (12.4%) d'une thrombolyse intraveineuse. Nous avons observé une augmentation du recours à l'angioplastie primaire de 78.4% en 2009 à 95.9% en 2013 (P<0.001). Le délai médian ECG - arrivée en CCI était de 48 min, ECG - angioplastie 94 min et arrivée – angioplastie 43 min. Les délais symptôme – ECG et ECG – thrombolyse sont restés stables de 2009 à 2013, mais les délais symptôme – angioplastie et ECG – arrivée en CCI – angioplastie ont diminué (P<0.001). Au total 2146 (89.2%) patients avaient un délai ECG – arrivée en CCI ≤90 min, un délai confortant le choix d'une angioplastie primaire chez 97.7% d'entre eux en 2013, conformément aux recommandations. De 2009 à 2013, la mortalité hospitalière (4-6%) et celle à 30 jours (6-8%) est restée stable. Nous avons complété notre travail par une analyse de la conformité des mesures de prévention secondaire aux recommandations. A un an post-IDM, l'association bétabloquants – aspirine – statines – inhibiteurs de l'enzyme de conversion et la correction des facteurs de risque était liée à une meilleure survie. Parmi les 5161 patients pris en charge dans nos SU et en SMUR et sortis vivant de CCI, 2991 (58%) ont bénéficié de cette stratégie optimale avec un HR de 0.12 (95% CI 0.07–0.22; P<0.001). Les patients les plus graves étaient ceux les moins bien traités, à cause des contre-indications aux traitements (insuffisance rénale, risque hémorragique). Conclusion. Dans notre bassin géographique, la mise en place d'un réseau cardiologie urgence a abouti à l'augmentation du recours à l'angioplastie primaire, conformément aux recommandations. Il n'y a pas eu d'effet sur la mortalité précoce. Un bénéfice sur la mortalité à un an est observé chez les patients qui ont bénéficié de mesures de prévention secondaire optimales / Objective. Acute myocardial infarction (AMI) annually affects more than 120 000 people in France. We studied the management of ST elevation MI (STEMI). Two reperfusion strategies are available: intravenous thrombolysis (TL) and primary percutaneous coronary intervention (PPCI). Our study aimed to evaluate the impact of these strategies in the acute phase of myocardial infarction through the establishment of an emergency network based on a shared protocol with interventional cardiology. Methods. We established a regional emergency cardiovascular network (RESCUe Network) that covers a population of 3 million inhabitants across five administrative counties, including urban and rural territories. All nineteen MICUs, thirty seven emergency departments and 10 catheterization laboratories participate in the network. We edited regularly updated guidelines, set up a doctors’ training program and implemented an evaluation registry. Results. We setup the AGIR-2 study, a multicenter, controlled, randomized study, to explore prehospital high-dose tirofiban in patients undergoing PPCI. Three hundred and twenty patients with STEMI were included over a period of 12 months. All of them received 250 mg of aspirin, 600 mg of clopidogrel and 60 IU/kg bolus of high molecular weight heparin before admission to the catheterization laboratory. If prehospital initiation of high-dose bolus of tirofiban did not improve outcome, AGIR-2 study reinforced the collaborative network between emergency medicine and interventional cardiology. Since then, PPCI has gradually become the reference reperfusion strategy for STEMI in our network. Using data from our registry, we studied STEMI patients treated in mobile intensive care units (MICUs) between 2009 and 2013. Among 2418 patients, 2119 (87.6%) underwent PPCI and 299 (12.4%) prehospital TL (94.0% of whom went on to undergo PPCI). Use of PPCI increased from 78.4% in 2009 to 95.9% in 2013 (Ptrend<0.001). Median delays included: first medical contact (FMC)–PCI centre 48 min, FMC–balloon inflation 94 min, and PCI centre– balloon inflation 43 min. Times from symptom onset to FMC and FMC to TL remained stable during 2009 to 2013, but times from symptom onset to first balloon inflation and FMC to PCI centre to first balloon inflation decreased (P<0.001). In total, 2146 (89.2%) had an FMC–PCI centre delay ≤90 min with PPCI use up to 97.7% in 2013 in accordance with guidelines. Inhospital (4–6%) and 30-day (6–8%) mortalities remained stable from 2009 to 2013. Finally, we sought to assess the effect of strict adherence to current international guidelines on 1-year all-cause mortality in a prospective cohort of patients with STEMI. After multivariable adjustment, the association between the optimal therapy (OT) group (Betablockers, Antiplatelet agents, Statins, angiotensin-converting enzyme [ACE] Inhibitors, and Correction of all risk factors) and survival remained significant, with a hazard ratio of 0.12 (95% CI 0.07–0.22; P<0.001). Of the 5161 patients discharged alive, 2991 (58%) were prescribed OT. Patients characteristics in the under treatment (UT) group were worse than those in the OT group because of contraindications to optimal treatment (renal failure, bleeding risk). Conclusion. The establishment of an emergency network in our area resulted in an increased use of PPCI in accordance with ESC guidelines with no effect on early mortality. Reduction of one year mortality was observed in patients who received optimal secondary prevention treatment

En France, le syndrome coronaire aigu (SCA) représente environ 100 000 hospitalisations par an. Il est recommandé, en prévention secondaire du SCA, un traitement combinant quatre classes médicamenteuses : bêtabloquants, antiagrégants plaquettaires, statines, et inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II(combinaison BASI). L’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soin et en population générale, de l’utilisation et de l’effectivité de la combinaison thérapeutique recommandée en prévention secondaire du SCA. Nous avons d’abord exploré le potentiel représenté par les bases de données médicoadministratives françaises pour cette évaluation. Nous avons ensuite étudié l’utilisation de la combinaison BASI : 42 % des patients étaient traités par la combinaison BASI en post-SCA et 57 % d’entre eux étaient encore traités à deux ans ; la persistance au traitement était plus faible chez les patients âgés, chez ceux ayant d’autres co-morbidités et chez ceux ayant eu un SCA de nature autre qu’un infarctus du myocarde.Nous avons enfin étudié l’effectivité de la combinaison BASI : la combinaison BASI était la combinaison thérapeutique la plus effective à long terme après un SCA chez les patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque ; chez les patients sans antécédent de ce type la combinaison sans bêtabloquants n’était pas associée à une augmentation du risque.Ces résultats permettent de reconsidérer l’intérêt à long terme de l’ensemble de la combinaison BASI en post-SCA chez tous les patients et mettent en avant la nécessité de renforcer les stratégies d’éducation thérapeutique. / Acute coronary syndrome (ACS) causes approximately 100,000 hospitalisations per year in France. In secondary prevention of ACS, guidelines advocate pharmacological treatment combining four drug classes: beta-blockers, antiplatelet agents, statins and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (recommended combination).The aim of this work was to study, in real life and among the general population, the use and the effectiveness of the recommended combination for secondary prevention of ACS.Firstly, we explored the potential represented by the French claims databases in this context. Secondly, we studied the use of the recommended combination: 42% of patients were treated with the recommended combination in post-ACS and 57% of them were still treated two years after; persistence to combination was lower in older patients, in those with other comorbidities and those who had an ACS different of myocardial infarction. Thirdly, we studied the effectiveness of the recommended combination: the recommended combination was the most effective combination therapy at long-term in post-ACS patients with history of heart failure; in patients without such history the combination without betablockers was not associated with an increased risk. These results could help reconsidering the long-term interest of the full recommended combination in all ACS patients and highlight the need to strengthen patient education strategies.