Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 2003NAN11025. Titre provenant de l'écran-titre.

En cardiologie interventionnelle, le clinicien pourrait bénéficier d'une fusion de deux informations complémentaires provenant d'un scanner CT préopératoire et du flux d'images radiographiques servant au guidage des outils manipulés dans les vaisseaux du patient. Une telle fusion nécessite d'aligner les deux modalités et de construire des correspondances pertinentes. Nous proposons une approche basée sur la préservation de la topologie des structures mises en correspondance par le biais d'un cadre général visant à recaler des courbes ainsi qu'une méthode d'appariement d'arbre. / In interventional cardiology, the clinician can benefit from a fused visualization of a diagnostic pre-operative CT scan and the live X-ray projective images used for the guidance of dedicated tools inside the patient's vasculature. This necessitates to align both modalities and build relevant pairings between them. We have developed a general framework combining a method to register curves with a tree pairing procedure, which is able to preserve the topology of the structures.

L’angioplastie coronarienne est une intervention guidée par rayons X et réalisée par voie endovasculaire qui restaure le diamètre des vaisseaux coronaires réduit par accumulation de corps gras au sein de leurs parois. Lors de cette procédure, un guide est introduit à partir d’une artère qui peut être située au poignet ou au niveau de l’aine. La technique consiste alors à amener dans le vaisseau pathologique un ballonnet gonflable dans la zone rétrécie, localisée grâce à l’injection préalable d’un produit de contraste. Le gonflement du ballonnet élargit l’artère et s’accompagne en général de la pose d’un stent, structure métallique capable de renforcer la paroi. Le geste clinique peut être facilité en intégrant aux images le détail de la nature de la paroi, information disponible avec un scanner 3D. Le but de cette thèse est de proposer une méthode de recalage déformable pour superposer cette information 3D à des images angiographiques 2D per-opératoire en déformant le modèle 3D afin qu’il suive la dynamique cardiaque capturée dans les images angiographiques. Nous introduisons un algorithme de segmentation capable de segmenter automatiquement les vaisseaux principaux dans ces images angiographiques. Ensuite, nous présentons une approche de suivi du vaisseau 3D pathologique dans une séquence 2D+t combinant appariements et déformation d’une courbe spline. Enfin, nous décrivons l’extension au suivi d'un arbre vasculaire 3D, représenté par un arbre dont les arcs sont des courbes splines, dans une séquence 2D+t. Nous avons privilégié les approches applicables avec une seule projection angiographique, bien adapté au déroulement usuel des procédures cliniques. La performance des algorithmes a fait l’objet d’évaluations quantitatives sur des données réelles incluant 30 images pour la segmentation et 23 séquences pour le recalage. / Coronary angioplasty is an X-ray guided intervention, which aims at recovering the diameter of coronary vessels when the accumulation of fat in the vessel wall reduced it. During this procedure, a guide-wire is inserted in the blood vessel located at the wrist or groin. This guide-wire brings into the pathologic vessel a balloon at the level of the fat accumulation, thanks to a previous contrast injection which highlights the lesion. The balloon is inflated and very frequently a thin mesh tube of metallic wires (stent), which is wrapped around the balloon, is then expanded during the balloon inflation. The procedure could benefit from additional information on the nature of the inner wall, available on 3D CT scan. The aim of the thesis is to propose a dynamic registration to superimpose this 3D information onto the intraoperative 2D angiographic sequence, by deforming the 3D model so that it can follow the cardiac motion captured thanks to the angiographic images. We introduce a segmentation algorithm able to automatically segment the main vessels of the angiographic images. Then, we present a tracking approach of the 3D pathologic vessel in a 2D+t sequence combining pairings and the deformation of a spline curve. Finally, we describe the extension to the 3D vascular tree tracking represented by a tree, whose edges are spline curves, in a 2D+t sequence. We favored approaches that are applicable to a single angiographic projection, which is well adapted to the usual process of clinical procedures. All the proposed methods have been tested on real data, consisting of 30 angiographic images for the segmentation algorithm and 23 angiographic sequences for the registration algorithms.

Au cours des dernières décennies, les stents coronaires et les stents déviateurs de flux intracrâniens ont révolutionné le traitement endovasculaire de deux pathologies artérielles différentes : la maladie coronarienne et les anévrismes intracrâniens. Ces deux types d’endoprothèses métalliques ont des mécanismes de fonctionnement différents, mais ils sont tous deux associés à des complications qui découlent de problèmes de biocompatibilité. En particulier, la couverture rapide de ces endoprothèses par des cellules endothéliales présentant un phénotype anti-inflammatoire et anti-thrombotique est cruciale pour leur intégration à l’interface vaisseau/sang. Par conséquent, le développement de solutions visant à améliorer l’endothélialisation et l’intégration de ces deux types de stents dans la paroi vasculaire représenterait un progrès majeur dans leur domaine respectif.Dans ce contexte, cette thèse porte sur l’immobilisation d’une molécule bioactive à la surface de stents coronaires et de stents déviateurs de flux, afin de résoudre leurs problèmes de biocompatibilité. La molécule bioactive utilisée est un peptide synthétique, appelé P8RI, qui promeut les fonctions régulatrices de la glycoprotéine transmembranaire CD31 : l’inhibition de l’activation des plaquettes et des leucocytes, ainsi que l’amélioration de la survie, de la migration et de la fonction de barrière des cellules endothéliales.La première partie de ce travail de thèse a consisté à développer un procédé d’immobilisation du P8RI sur des stents métalliques. Nous avons successivement adopté trois approches : l’immobilisation directe du peptide sur des surfaces d’alliage fonctionnalisées par plasma ; le dépôt chimique en phase vapeur assisté par plasma d’une couche intermédiaire de polymère ; et le dépôt d’une couche de polydopamine par auto-polymérisation, suivi de l’immobilisation d’un bras d’ancrage et de la liaison du P8RI par chimie click sans cuivre.Nous avons ensuite réalisé une évaluation in vitro de la biocompatibilité des surfaces d’alliage ainsi revêtues, en termes de propriétés anti-thrombotiques, anti-inflammatoires et pro-endothélialisation. Les surfaces sur lesquelles le P8RI avait été immobilisé ont montré une tendance à diminuer l’adhésion plaquettaire, à améliorer l’adhérence et la fonction de barrière de cellules endothéliales vasculaires humaines, et à promouvoir un phénotype anti-inflammatoire et anti-thrombotique chez ces dernières. Enfin, nous avons évalué in vivo des stents coronaires et déviateurs de flux recouverts de P8RI. Les stents coronaires ont été implantés dans des artères coronaires de porcs, et les résultats préliminaires ont montré une endothélialisation plus complète et une moindre densité de leucocytes adhérents sur les stents recouverts de P8RI que sur les témoins. Quant aux stents déviateurs de flux recouverts de P8RI, implantés dans un modèle d’anévrisme carotidien induit par incubation d'élastase chez le lapin, ils ont été associés à la formation d’une néointima plus épaisse et mieux organisée que sur les témoins, en particulier au niveau du collet anévrismal, ce qui implique de moindres risques de persistance du flux sanguin et de rupture d’anévrisme. / Over the last decades, coronary stents and intracranial flow diverting stents have revolutionized the endovascular treatment of two different arterial pathologies: coronary artery disease and intracranial aneurysms. The working mechanisms of these metallic endoprostheses are different but both are associated with complications stemming from biocompatibility issues. In particular, the rapid covering by endothelial cells presenting an anti-inflammatory and anti-thrombotic phenotype is key to the integration of the endoprosthesis at the blood/vessel interface. Thus, the development of solutions to improve the endothelialization and the integration of these two types of stents in the vessel wall would represent a major progress in their respective field.In this context, this thesis work deals with the immobilization of a bioactive molecule on coronary stents and flow diverting stents in order to solve their biocompatibility issues. The bioactive molecule that we used is a synthetic peptide, named P8RI, which promotes the regulatory functions of the transmembrane glycoprotein CD31 : the inhibition of platelets and leukocytes activation, as well as the enhancement of endothelial cell survival, migration and barrier function.The first part of this thesis work consisted in the development of a process for the immobilization of P8RI on metallic stents. We adopted three successive approaches: the direct immobilization of the peptide on plasma-functionalized alloy surfaces; the plasma-enhanced chemical vapor deposition of an intermediate polymeric layer; and the deposition of a polydopamine coating by self-polymerization, followed with the immobilization of a linker and the binding of P8RI by copper-free click chemistry.We then carried out an in vitro evaluation of the biocompatibility of the resulting coated alloy surfaces, in terms of anti-thrombotic, anti-inflammatory, and pro-endothelialization properties. The surfaces on which P8RI had been immobilized were shown to exhibit a tendency to decrease platelet adhesion, increase endothelial cell adhesion and barrier function, and promote an anti-inflammatory and anti-thrombotic phenotype in human vascular endothelial cells.Finally, coronary stents and flow diverting stents were evaluated in vivo. Coronary stents were implanted in the coronary arteries of farm pigs, and preliminary results showed a more complete endothelialization and a lesser density of adherent leukocytes on ‘P8RI-coated’ stents than on the controls. ‘P8RI-coated’ flow diverting stents were implanted in a rabbit elastase-induced carotid aneurysm model. Compared with the controls, they were associated with the formation of a thicker and better organized neointima, in particular on the stent struts in front of the aneurysm neck, which implies lesser risks of persistence of blood flow and aneurysm rupture.

OBJECTIFS : 1) Déterminer si une exposition à une demande psychologique élevée et une faible latitude décisionnelle augmente le risque de récidive d'événements coronariens (décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde (IM) et angine instable) sur une période de 5,9 ans chez des travailleurs ayant eu un premier IM; 2) Déterminer si les propriétés psychométriques des échelles du modèle « déséquilibre efforts-reconnaissance » au travail peuvent être reproduites dans cette population; et 3) Déterminer si le déséquilibre « efforts-reconnaissance » et ses composantes augmentent le risque de récidive d'événements coronariens sur une période de 4,6 ans dans cette population. METHODES : Une étude prospective de 5,9 années a été réalisée auprès de 972 hommes et femmes de 35 à 59 ans qui sont retournés à un travail rémunéré après un premier IM. Les participants ont été interrogés 6 semaines (en 1996-98), 2 ans (1998-2000) et 6 ans (2003-05) après leur retour au travail. La demande psychologique, la latitude décisionnelle et le déséquilibre « efforts-reconnaissance » ont été mesurés à l'aide des questionnaires de Karasek et de Siegrist. Les propriétés psychométriques des échelles du modèle déséquilibre « efforts-reconnaissance » ont été évaluées à l'aide des données de la seconde entrevue (1998-2000). RESULTATS : L'exposition chronique à une demande psychologique élevée et à une faible latitude décisionnelle était associée à un risque accru de récidive d'événements coronariens (risque relatif [RR] ajusté =1,61; intervalle de confiance [IC] à 95%= 1,00- 2,59), et ce indépendamment des autres facteurs de risque. Les qualités psychométriques des échelles du modèle déséquilibre «efforts-reconnaissance» ont été reproduites et supportent sa validité. Le déséquilibre «efforts-reconnaissance» de même qu'une faible reconnaissance étaient associés à un risque accru de récidive d'événements coronariens (RR ajusté=l,55; IC=0,96-2,49 et 2,01; IC=l,31-3,07). Ces associations étaient atténuées après ajustement pour les facteurs médiateurs potentiels. Les associations observées étaient plus marquées chez les femmes que chez les hommes. CONCLUSION : L'exposition à des contraintes psychosociales au travail entraîne un risque accru de récidive d'événements coronariens chez des travailleurs ayant eu un premier IM. / OBJECTIVES : 1) To determine whether job strain (high psychological demands and low decision latitude) increases the risk of recurrent coronary heart disease (CHD) events (fatal CIID, non-fatal myocardial infarction (Ml) and unstable angina) on a 5.9 year-period among workers who returned to work after a first MI; 2) To determine whether the psychometric properties of the effort-reward imbalance (ERI) at work scales could be replicated in this population; and 3) To determine whether ERI at work and the ERI components increase the risk of recurrent CHD on a 4.6-year period in this population. METHODS: A 5.9-year prospective study was conducted among 972 men and women aged 35-59 years who returned to work after a first MI. Participants were interviewed 6 weeks (1996-98) then 2 (1998-2000) and 6 years (2003-05) after their return to work. Psychological demands, decision latitude, ERI and its components were measured with the Karasek and Siegrist questionnaires. Chronic job strain exposure was defined as high psychological demands and low decision latitude at both first two interviews. The psychometric properties of the ERI scales were evaluated using data from the second interview (1998-2000). RESULTS: Chronic job strain was associated with an increased risk of recurrent CHD (adjusted hazard ratio [HR], 1.61; 95% CI, 1.00-2.59), independently of other risk factors. The psychometric properties of the effort-reward imbalance (ERI) model scales were reproduced and support its validity. ERI and low reward were associated with recurrent CHD (respective adjusted HR= 1.55, 95% Cl: 0.96, 2.49 and 2.01, 95% Cl: 1.31, 3.07). These associations were attenuated after additional adjustment for potential mediators. The associations tended to be stronger among women than men. CONCLUSION: Exposure to psychosocial factors at work increases the risk of recurrent CHD among workers who returned to work after a first IM

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie coronarienne (Coronary Artery Disease; CAD), l'une des pathologies cardiovasculaires les plus prévalentes au monde, représente la première cause de mortalité dans de nombreux pays développés. Cette pathologie complexe affecte l'arbre artériel irriguant le cœur, pouvant aboutir à des troubles de la circulation et être à l'origine d'évènements aigus, voire mortels, tels que l'infarctus du myocarde (Myocardial Infarction; MI). De nombreux facteurs de risque (FDR) associés au développement de la CAD ont été décrits. Certains d'entre eux ne sont pas modifiables, comme le sexe masculin ou l'âge. D'autres sont modifiables ou contrôlables, tels que le niveau de certaines lipoprotéines athérogènes, l'hypertension artérielle, le diabète ou le tabac. Ces différents paramètres peuvent être évalués individuellement en clinique ou être pris en considération de façon combinée, au moyen de scores de risque clinique, dans le but d'estimer un risque de développer la CAD et d'agir en prévention. Toutefois, de nombreuses limitations existent pour l'utilisation de ces scores. Parmi elles, ces scores ne capturent les effets que de quelques FDR traditionnels, faisant l'impasse sur d'autres risques liés, par exemple, à des conditions inflammatoires chroniques ou d'autres susceptibilités biologiques. Enfin, ces scores ne permettent pas d'anticiper les cas très précoces de CAD ou de MI (généralement avant l'âge de 40 ans). Au cours des deux dernières décennies, plusieurs études observationnelles d'envergure nous ont permis de comprendre le rôle de notre patrimoine génétique dans l'étiologie de la CAD. Les études d'associations pangénomiques ont permis l'identification de plus de 240 loci associés à la CAD, mettant en lumière une architecture génétique complexe. Ces études ont permis d'estimer, pour un ensemble de polymorphismes nucléotidiques, des effets positifs ou négatifs significatifs sur l'occurrence de la maladie. En se basant sur un modèle additif, des méthodes statistiques permettent d'agréger ces effets en une valeur unique qui capture le risque génétique individuel de développer la maladie. Ce sont les scores de risque polygéniques (Polygenic Risk Scores; PRS). Cependant, malgré un éventail d'études montrant une prédiction indépendante du risque de CAD par rapport aux FDR, l'utilisation des PRS pour une application future dans un cadre clinique reste un sujet débattu, notamment lorsqu'ils sont comparés aux scores cliniques actuels. L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'impact des PRS dans la prédiction du risque de CAD et de MI par rapport aux outils utilisés en clinique, ainsi que d'améliorer les performances prédictives globales des PRS. Cette thèse comprend deux axes principaux, avec chacun deux projets. Le premier axe est dédié à la prédiction des MI au moyen de PRS spécifique à la CAD et à ses FDR. Le second axe se focalise sur l'utilisation des déterminants génétiques associés spécifiquement aux lipides et lipoprotéines pour la prédiction du risque de CAD. Brièvement, notre première étude s'est focalisée sur l'impact d'un PRS de CAD pour prédire l'incidence de MI et la mortalité, dans la cohorte britannique UK Biobank (UKB). En stratifiant nos analyses en fonction des différents groupes d'âge et du sexe, nous avons décrit des associations plus fortes entre le PRS et l'incidence de MI chez les jeunes adultes (âgés de 40 à 51 ans), notamment du sexe masculin, suggérant un intérêt pour la prédiction des cas précoces. En utilisant des analyses multivariées, nous avons constaté que l'association entre le PRS de CAD et l'incidence de CAD ou de la mortalité était indépendante de celle d'un score de risque clinique. Le PRS de CAD permettait aussi de reclassifier une proportion importante d'individus dont le risque était sous-estimé par le score clinique. Dans notre deuxième étude, nous avons validé, dans des cohortes canadiennes, l'usage de PRS de CAD et de ses FDR (obtenus à partir d'autres études). Nous avons montré que le PRS de CAD et quelques PRS de FDR étaient associés à la sévérité de la CAD (déterminée par angiographie coronarienne). Dans notre troisième étude, nous avons produit des PRS de lipides (acides gras et lipoprotéines) et comparé leurs performances prédictives par rapport à un PRS de CAD, pour prédire l'incidence de la CAD dans la cohorte UKB. Nos résultats ont permis de montrer que la majorité des PRS de lipides étudiés (27/29) étaient associés à l'incidence de la CAD. Dans la deuxième et troisième étude, nous démontrons aussi que combiner plusieurs PRS indépendants de FDR ou spécifiquement de lipides a permis d'améliorer la prédiction du PRS de CAD. Dans notre dernière étude, nous avons évalué la contribution spécifique de la lipoprotéine(a) et du gène LPA dans la détermination du risque polygénique de CAD dans la cohorte UKB. Nos résultats montrent que malgré une contribution mineure du gène LPA dans le PRS de CAD dans la prédiction de l'incidence de la CAD, une mesure de lipoprotéine(a) complémentaire est nécessaire pour une meilleure stratification du risque génétique de la CAD. Pris dans leur ensemble, les résultats de cette thèse soutiennent l'intérêt des PRS pour quantifier un risque héritable de CAD qui est non saisi par les scores cliniques conventionnels. L'usage de PRS permettra de cibler tôt les personnes qui ont un risque génétique élevé. Des efforts doivent cependant se poursuivre afin de pouvoir éventuellement les utiliser en clinique, dans la population générale. / Coronary artery disease (CAD) is one of the most prevalent cardiovascular diseases in the world, and the leading cause of death in many developed countries. This complex pathology affects the arterial tree that supplies blood to the heart, leading to circulatory problems and acute, even fatal, events such as myocardial infarction (MI). Numerous risk factors associated with the development of CAD have been described. Some of them are not modifiable, such as male gender or age, while others are modifiable or manageable, such as the level of certain atherogenic lipoproteins, arterial hypertension, diabetes or smoking. These different parameters can be assessed individually in clinical settings or considered, using clinical risk scores, with the aim to estimate the risk of developing CAD and to take preventive action. However, several limitations to the use of these scores exist. Among them, these scores only capture the effects of a few traditional risk factors, overlooking other related risks such as chronic inflammatory conditions or other biological susceptibilities. Finally, these scores do not allow to anticipate very early cases of CAD or MI (generally before the age of 40). Over the last two decades, several large-scale observational studies have enabled us to understand the role of the genetic component in the aetiology of CAD. Genome-wide association studies have identified more than 240 loci associated with CAD, uncovering a complex genetic architecture. These studies have estimated, for a range of genetic polymorphisms, significant positive or negative effects on the occurrence of the disease. Using an additive model, statistical methods can now be used to aggregate these effects into a single metric that captures the individual genetic risk of developing the disease, known as polygenic risk scores (PRS). However, despite a range of studies showing independent prediction of CAD risk in relation to risk factors, the use of PRS for future application in a clinical setting remains debated, particularly when compared with actual clinical scores. The main aim of this thesis is to study the impact of PRS in predicting the risk of CAD and MI compared with the tools used in clinical practice, and to improve the overall predictive performance of PRS. This thesis focuses on two main axes, each separated into two projects. The first axis is dedicated to the prediction of MI using PRS specific to CAD and for its risk factors. The second focuses on the use of genetic determinants specifically associated with lipids and lipoproteins to predict the risk of CAD. Briefly, our first study concentrated on the impact of a CAD PRS to predict MI incidence and mortality, in the UK Biobank (UKB) cohort. By stratifying our analyses according to different age groups and sex, we described stronger associations between the PRS and the incidence of MI in young adults (aged between 40 to 51 years old), particularly in men, suggesting an interest in predicting early onset of CAD. In multivariable analyses including a clinical risk score, we showed that the CAD PRS was independently associated with incident MI and all-cause mortality. In our second study, we validated the use of CAD PRS and PRS for cardiovascular risk factors (derived in other studies), in Canadian cohorts, and showed that CAD PRS and some specific PRS for risk factors were associated with CAD severity (determined by coronary angiography). In our third study, we derived lipid PRS (fatty acids and lipoprotein) and compared their predictive performance against a CAD PRS in the prediction of incident CAD in the UKB cohort. Our results showed that the majority of studied lipid PRS (27/29) were associated with the incidence of CAD. In the second and third studies, we demonstrated that combining several independent PRS for cardiovascular risk factors or lipids PRS improved the prediction of a CAD PRS. In our last study, we evaluated the specific contribution of lipoprotein (a) to the polygenic risk prediction of CAD in the UKB. Our results showed that despite a minor contribution of the LPA gene in CAD PRS to predict the incidence of CAD, a complementary lipoprotein(a) measurement is necessary for a better genetic risk stratification of CAD. Taken altogether, the results of this thesis support the value of PRS in quantifying heritable CAD risk, not captured by conventional clinical scores. The use of PRS will enable early targeting of individuals at high genetic risk. However, further efforts are needed to eventually use them clinically, in the general population

La maladie coronarienne est la première cause de mortalité dans le monde ayant emporté 7.6 millions d'individus en 2005. Plusieurs facteurs de risque pour cette maladie ont été identifiés dont l'un des plus importants est la présence d'une dyslipidémie. L'hyperréactivité plaquettaire a récemment été ajoutée à cette liste. Bien que le cholestérol soit naturellement présent et que les plaquettes soient réactives chez tous les individus, ces paramètres varient d'une personne à l'autre. Plusieurs études ont été réalisées afin de déterminer les causes de cette variation. L'une des hypothèses les plus étudiées à l'heure actuelle est celle de polymorphismes localisés sur les gènes codant pour des protéines clées dans le métabolisme du cholestérol et des plaquettes. De nombreuses investigations ont été réalisées dans cette optique, mais l'impact de plusieurs polymorphismes reste à être déterminé et les conclusions de précédentes études doivent être validées. La réalisation de ces travaux est importante puisque la découverte de gènes permettant de prédire certains facteurs de risque permettrait de détecter précocement les sujets à risque et ainsi potentiellement sauver des vies. Nous avons donc réalisé cette étude afin de déterminer l'impact du polymorphisme -18 C>A du récepteur NPC1L1 sur les niveaux d'apo B100 et de valider l'effet rapporté du polymorphisme TaqEB de la protéine de transfert des esters du cholestérol sur les niveaux de HDL-cholestérol que nous avons évalués par la mesure de l'apo Al. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l'effet du polymorphisme i-T744C du récepteur P2Y12 des plaquettes sur la survenue d'un second événement coronarien peut s'expliquer par l'impact de ce polymorphisme sur la concentration de protéine C-réactive. Pour ce faire, nous avons recruté 176 sujets ayant présenté un infarctus aigu du myocarde pour lesquels nous avons déterminé le génotype pour les polymorphismes mentionnés précédemment ainsi que mesuré les concentrations d'apo B100, d'apo Al et de protéine C-réactive. Les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure définitivement si les polymorphismes étudiés ont ou n'ont pas d'impact sur ces paramètres. Ce qui apparaît toutefois à l'analyse des résultats, c'est que si ces mutations ont un effet sur les paramètres étudiés, cet effet est probablement mineur.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.