HINTERGRUND: Gastrointestinale Nebenwirkungen unter NSAR, ASS und Phenprocoumon spielen eine bedeutende Rolle im klinischen Alltag. Im Rahmen der Einführung der COX-2 Inhibitoren sollten relevanten Ursachen für Ulcera und Blutungen im Bereich des oberen Gastrointestinaltraktes dargestellt und die Behandlungsstrategien verschieden ausgerichteter Krankenhäuser im klinischen Alltag verglichen werden. METHODEN: Es wurden stationär gastroduodenoskopierte Patienten einer Rheumaklinik und von Krankenhäusern der Grund- und Regelversorgung unter der Therapie mit NSAR, ASS, Phenprocoumon, Glukokortikoiden und COX-2 Inhibitoren im Rahmen einer offenen, multizentrischen Fallkontrollstudie verglichen. Des Weiteren wurden alle Patienten mit einer oberen gastrointestinalen Blutung oder einem Ulcus im Bereich des oberen Gastrointestinaltraktes in die Studie eingeschlossen. Der Einfluss einer Helicobacter pylori Infektion und einer Magenschutzprophylaxe wurde überprüft. ERGEBNISSE: Die höchsten Ulcusraten traten unter der Kombinationstherapie von NSAR und ASS auf. Patienten mit NSAR oder ASS hatten eine Ulcusrate von 35% bzw. 31%. Die Blutungsrate der Patienten mit ASS lag jedoch um 15% höher. Die COX-2 Inhibitoren zeigten mit einer Ulcusrate von 10% deutlich bessere Ergebnisse. Patienten mit einer Helicobacter pylori Besiedlung hatten eine signifikant erhöhte Ulcusrate (48% zu 34%), zeigten aber keine Unterschiede in der Blutungsrate. Der Anteil der Patienten mit einer Magenschutzprophylaxe betrug nur 17%. Die Blutungsrate der Patienten ohne Magenschutz lag bei 87%. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Im klinischen Alltag einer rheumatologischen Fachklinik treten gehäuft Ulcera unter NSAR auf. Unter den COX-2 Inhibitoren zeigte sich eine geringere Ulcusrate. Im Unterschied dazu haben in den Krankenhäusern der Regel -und Grundversorgung die Patienten mit einem Ulcus an erster Stelle eine Therapie mit ASS. Eine konsequent durchgeführte Magenschutzprophylaxe mit Protonenpumpeninhibitoren verhindert das Auftreten von gastrointestinalen Ulcera und Blutungen. / BACKGROUND: Gastrointestinal side effects under NSAR, ASS and Phenprocoumon play an important role in the clinical everyday life. In the context of the introduction of the COX-2 inhibitors relevant causes for ulcera and bleedings within the range of the upper gastrointestinal section should be represented and the treatment strategies of differently aligned hospitals in the clinical everyday life be compared. METHODS: Gastro duodenal syncopated in-patients of a hospital for rheumatic diseases and from state hospitals under the therapy with NSAR, ASS, Phenprocoumon, Glukokortikoiden and COX-2 inhibitors were compared within the context of an open, multi-centric drop control study. All patients with an upper gastrointestinal bleeding or an ulcus were included in the area of the upper gastrointestinal section of the study. The influence of a Helicobacter pylori infection and a stomach protection prophylaxis was examined. RESULTS: The highest ulcus rate arose under the combination therapy of NSAR and ASS. Patients with NSAR or ASS had a ulcus rate of 35% and 31% respectively. The bleeding rate of the patients with ASS was however around 15% higher. The COX-2 inhibitors showed clearly better results with an ulcus rate of 10 percent. Patients with a Helicobacter pylori colonization had a significantly increased ulcus rate (48% to 34%), however they showed no differences in the bleeding rate. The proportion of the patients with a stomach protection prophylaxis amounted to only 17 percent. The bleeding rate of the patients without stomach protection was 87%. CONCLUSIONS: In the clinical everyday life of a rheumatological specialized clinic ulcera under NSAR arise. Under the COX-2 inhibitors a smaller ulcus rate shows itself. In contrast to it, patients with an ulcus receive a therapy with ASS in the state hospitals. A consistently implemented stomach protection prophylaxis with proton pump inhibitors prevented the appearance of gastrointestinal ulcera and bleedings.

Mehrere Studien haben gezeigt, daß die Cyclooxygenase-2 (COX-2) eine bedeutende Rolle sowohl bei Entstehung als auch Progression maligner Tumoren spielt. COX-2-Inhibitoren werden bereits in klinischen Studien zur Krebstherapie getestet. COX-2 ist die induzierbare Isoform der Cyclooxygenase - dem Schlüsselenzym der Synthese von Prostaglandinen und anderen Eicosanoiden. Im Tier- und Zellkulturmodell konnten COX-Hemmer anti-Tumor-Effekte hervorrufen. Es ist jedoch unklar, ob diese Effekte durch Hemmung des COX-Enzyms oder durch COX-unabhängige Mechanismen vermittelt werden. Wir untersuchten daher die Auswirkung der COX-Inhibition zum einen durch den selektiven COX-2-Hemmer NS-398 sowie zum anderen durch COX-Isoform-spezifische RNA-Interferenz (RNAi) in zwei humanen Ovarialkarzinomzellinien (OVCAR-3 und SKOV-3). OVCAR-3 zeigte eine konstitutive COX-1-Expression und eine durch IL-1beta induzierbare COX-2-Expression. SKOV-3 war COX-1- und COX-2-negativ. IL-1beta führte bei OVCAR-3 zu einer vermehrten Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2), die durch eine gegen die COX-2 gerichtete siRNA gehemmt werden konnte, wohingegen COX-1-siRNA keinen Effekt hatte. Das deutet darauf hin, daß die COX-2 die Hauptquelle von PGE2 in OVCAR-3 ist. 1mikroM NS-398 waren ausreichend, um die PGE2-Produktion und somit auch die COX-2 in OVCAR-3 zu inhibieren. Höhere Konzentrationen NS-398 (>10mikroM) hatten einen antiproliferativen Effekt. Auch in der COX-2-negativen Zellinie SKOV-3 trat diese Wachstumshemmung auf; sie war nicht durch exogene Zufuhr von PGE2 (10mikroM) reversibel. Durchflußzytometrische Zellzyklusanalyse ergab, daß der Wachstumshemmung in beiden Zellinien ein G0/G1-Zellzyklusarrest zugrunde liegt. Dagegen führten weder COX-1- noch COX-2-Ausschaltung durch RNAi zu ähnlichen Auswirkungen auf Proliferation bzw. Zellzyklus. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein COX-2-unabhängiger Mechanismus für den durch NS-398 induzierten G0/G1-Arrest verantwortlich ist. / Several studies have provided evidence that the enzyme Cyclooxygenase-2 (COX-2) plays an important role in tumor development and progression. COX-2-inhibitors are already evaluated in clinical trials as cancer therapeutics. COX-2 is the inducible isoform of cyclooxygenase - the rate-limiting enzyme in the synthesis of prostaglandins and other eicosanoids. COX-inhibitors cause antitumor effects in animal models and in cell culture experiments. However, it is not clear, whether these effects are due to inhibition of the COX-enzyme or mediated via a COX-independent mechanism. We therefore investigated the effects of COX inhibition by the selective COX-2-inhibitor NS-398, as well as by COX-isoform specific RNA interference (RNAi) in the human ovarian carcinoma cell lines OVCAR-3 and SKOV-3. OVCAR-3 cells showed a constitutive expression of COX-1, and an inducible COX-2 expression. COX-2 was induced through stimulation with Interleukin-1beta, leading to production of high levels of Prostaglandin E2 (PGE2). SKOV-3 cells were negative for both COX isoforms. Selective COX-2-suppression by RNAi reduced PGE2 production in OVCAR-3, whereas COX-1-siRNA had no effect on PGE2 synthesis. Thus, COX-2 is the main source of PGE2 in OVCAR-3 cells. In these cells, 1microM NS-398 was sufficient to completely inhibit PGE2-synthesis - and thus the activity of the COX-2 enzyme. Increasing amounts of NS-398 (>10microM) had an antiproliferative effect. This growth inhibition was also observed in the COX-negative cell line SKOV-3, it could not be reverted by exogenous addition of PGE2 (10microM). Flowcytometric analysis of the cell cycle revealed that this growth inhibition was based on a G0/G1-cell-cycle-arrest. In contrast, suppression of COX-1 or COX-2 by RNAi had no effect on proliferation or cell cycle progression. These results suggest that a COX-independent mechanism is responsible for the G0/G1-arrest induced by NS-398.