Les premiers iminosucres multivalents rapportés dans la littérature datent de 1999. Depuis, c’est plus d’une centaine de clusters de ce type qui ont été synthétisés et décrits une quarantaine de publications. L’obtention d’un premier effet multivalent fort sur une glycosidase, en 2010, a initié de nouveaux travaux visant à étudier et à comprendre son mécanisme et ses limites. Dans cette optique le présent travail de thèse a exploité plusieurs approches. La première partie décrit la synthèse de dendrons "cliquables" permettant de multiplier par trois ou par neuf la valence initiale des plateformes utilisées. La deuxième est une étude de la synthèse d’espaceurs rigides. La troisième est la préparation de plateformes modulables, des neo-cyclodextrines, pour obtenir un contrôle plus fin de la topologie des clusters. L’association de dendrons "cliquables" et de plateformes cyclopeptoïdes de dimensions contrôlées a abouti à un résultat sans précèdent en termes d’effet multivalent. Ainsi, le cluster 36-valent à ligands DNJ est un inhibiteur 170 000 fois plus fort que l’analogue monovalent correspondant sur l’alpha-mannosidase des pois sabre blanc (Jack Bean). / The first multivalent iminosugars were published in 1999. From this date, it’s more than a hundred of clusters that were synthesized and presented in about forty publications. In 2010, the first strong multivalent effect in glycosidase inhibition was obtained and prompted further studies of its mechanism and its limits. To reach these goals, this PhD work has developed different strategies. The first was to synthesize "clickable" dendrons which can lead to a multiplication of the initial valency of our scaffolds by three or by nine. The second approach was a study to obtain rigid linkers. The third one was the preparation of modular scaffolds, neo-cyclodextrins, in order to finely tune the topology of the resulting clusters. The combination of our "clickable" dendrons with cyclopeptoid scaffolds gave an unprecedented multivalent effect on glycosidase inhibition. The 36-valent DNJ-based cluster is indeed a 170 000-fold more potent inhibitor than the corresponding monovalent control for Jack Bean alpha-mannosidase.

Des résultats récents ont montré les premières preuves d’un effet multivalent puissant des iminosucres sur l’inhibition des glycosidases, avec des gains d’affinité allant jusqu’à 10000. Afin de comprendre les différentes caractéristiques de cet « effet de cluster » et d’en poursuivre l’optimisation, de nouvelles charpentes doivent être conçues. Le premier axe de recherche a donc consisté en la mise au point d’un ensemble de techniques d’ingénierie « click » pour la synthèse de systèmes multivalents, avec le développement d’une stratégie Sweet LEGO®. Cette approche permettrait un accès simple à une grande variété de néocyclodextrines préfonctionnalisées. Le second axe a consisté en une étude de relation structure-activité autour de charpentes moléculaires polyalcynes utilisées pour préparer de nouveaux clusters par chimie « click ». Une partie des clusters a été préparée en utilisant de nouvelles charpentes cyclopeptoïdes. Ils ont permis de poursuivre l’optimisation de l’effet multivalent des iminosucres sur l’inhibition de glycosidases. En particulier, un composé portant 30 ligands a montré le meilleur effet multivalent connu sur une enzyme modèle. / Recent reports have demonstrated the first pieces of evidence of a strong multivalent effect in glycosidase inhibition by iminosugars, with affinity enhancements close to 10000. In order to understand the different parameters of this “cluster effect” and to continue its optimization, new scaffolds must be designed. The first research topic was thus to develop a set of « Click » Chemistry engineering techniques for the synthesis of multivalent systems, with the development of a Sweet LEGO® strategy. In the end, it would allow an easy access to a broad range of prefunctionalized neocyclodextrins. The second research topic consisted in a structure-activity relationship study by varying the molecular polyalkyne scaffold used for the preparation of new clusters by way of « Click » Chemistry. They allowed to investigate the specific features of the iminosugar cluster effect in the inhibition of glycosidases. In particular, a compound of unprecedented valency bearing 30 iminosugar units demonstrated an unprecedented dramatic affinity enhancement for the inhibition of a model enzyme (Jack bean alpha-mannosidase).