Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les stéroïdes et leurs dérivés constituent une classe biologique unique intervenant dans un grand nombre de processus physiologiques. Ces composés suscitent un fort intérêt thérapeutique, notamment parce qu'ils jouent un rôle crucial dans le développement des cancers hormono-dépendants tels que les cancers du sein et de la prostate. L'approche thérapeutique la plus utilisée consiste ainsi à développer des dérivés stéroïdiens qui vont agir en tant qu'inhibiteurs de certaines enzymes de la stéroïdogénèse, et ce, afin de bloquer la production des androgènes ou des estrogènes selon l'effet souhaité. Néanmoins, l'activité des dérivés stéroïdiens est versatile et ces composés peuvent aussi présenter d'autres intérêts thérapeutiques en agissant sur des cibles biologiques très distinctes. La première partie de ce mémoire est consacrée au développement d’une chimiothèque d’aminostéroïdes similaires au RM-581 (noyau C18-stéroïdien), un analogue du RM-133 (noyau C19-stéroïdien) qui a montré une activité cytotoxique sur une large variété de lignées cellulaires issues de différents cancers. La synthèse sur support solide a été utilisée pour le développement de ces analogues du RM-581. Quarante aminostéroïdes avec différentes chaînes latérales amino-substituées en position C2 du noyau estrane ont ainsi été obtenus. Une activité cytotoxique significative a été observée pour les mêmes composés indépendamment des lignées cancéreuses testées. Un composé a par ailleurs montré une activité anticancéreuse deux fois supérieure à celle du RM-581 et pourrait être un candidat prometteur pour le traitement de plusieurs cancers, dont le cancer du pancréas. La deuxième partie de ce mémoire porte sur le développement d'inhibiteurs de la CYP1B1, une enzyme ayant un rôle mutagène important dans le cadre de certains cancers. À partir d’inhibiteurs connus de cette enzyme, d’études de "docking" et basé sur un criblage de l'inhibition de la CYP1B1 par un large éventail de dérivés stéroïdiens; trois séries d'inhibiteurs C18-stéroïdiens ont été conceptualisées et synthétisés. Les résultats obtenus avec ces composés ont montré que l'introduction d'un groupe aromatique en position C2 d'un noyau 17β-estradiol favoriserait des interactions π-stacking avec la CYP1B1. L'activité inhibitrice de ces composés a été comparée avec l'α-naphthoflavone (ANF), un inhibiteur non stéroïdien connu de la CYP1B1. Certains de ces dérivés stéroïdiens ont montré une activité inhibitrice supérieure à celle de l'ANF et font actuellement l'objet de tests biologiques afin d'appuyer leur utilisation thérapeutique pour le traitement de certains cancers. / Steroids and their derivatives form a single biological class involved in a large number of physiological processes. These compounds have a great therapeutic interest, particularly because they play a crucial role in the development of hormone-dependent cancers such as prostate and breast cancers. The most widely used therapeutic approach consists to develop steroid derivatives that will act as inhibitors of certain steroidogenic enzymes to avoid the production of androgens and estrogens according to the desired effect. However, the activity of steroid derivatives is versatile and these compounds can have other therapeutic interests by acting on very distinct biological targets. The first part of this thesis is focused on the development of a library of aminosteroid similar to RM-581 (C18-steroidal nucleus), and analogue to RM-133 (C19-steroidal nucleus) that showed significant cytotoxic activities on a wide variety of cell lines from different cancers. Solid-phase synthesis was used for the development of these RM-581 analogues. Forty aminosteroids with different amino-substituted side chains at position C2 of an estrane nucleus (mestranol) were thus obtained. Significant cytotoxic activities were observed for the same compounds regardless of the cancer cell lines tested. Moreover, one of these aminosteroid derivatives was found to be twice more active than RM-581 and could be a promising candidate for the treatment of several cancers, including pancreatic cancer. The second part of this thesis is devoted to the development of steroidal inhibitors of CYP1B1, an enzyme playing an important mutagenic role in certain cancers. Based on known CYP1B1 inhibitors, docking studies and on a screening of the CYP1B1 inhibition by a broad range of steroid derivatives, three series of C18-steroidal inhibitors were designed and synthesized. The results obtained with these novel steroidal inhibitors showed that the introduction of an aromatic core at position C2 of the 17β-estradiol nucleus appears to be the best strategy for promoting pi-stacking interactions with CYP1B1. The inhibitory activity of these compounds was compared with α-naphthoflavone (ANF), a known nonsteroidal potent CYP1B1 inhibitor. Some of these steroidal inhibitors have shown a greater CYP1B1 inhibitory activity than ANF and are currently undergoing biological tests to support their therapeutic use for the treatment of certain cancers.

La résistance en chimiothérapie est principalement associée au gène de résistance multiple aux médicaments (MDR) qui régule l'expression de la glycoprotéine-P (P-gp). Le rôle de cette protéine est d'expulser hors de la cellule des agents xénobiotiques. L'objectif principal de nos travaux était de développer des inhibiteurs de la P-gp afin de restaurer l'efficacité des traitements de chimiothérapie. Quinze nouveaux dérivés d'anthranilamides ont été préparés en modifiant la structure de l'espaceur entre N1 et N2 . L'activité inhibitrice de ces composés (EC5o(VLB)) variait de 59 à 1345 nM. Nos résultats montrent que : 1) une chaîne alkyle de 2 carbones entre N1 et N2 permet d'obtenir la meilleure activité inhibitrice, 2) un centre chiral R ou S influence peu l'activité inhibitrice; 3) la présence d'un cyclohexyle entre N1 et N2 n'augmente pas l'activité inhibitrice; 4) un groupement arylpipérazinyle entre N1 et N2 augmente de 200 % l'activité inhibitrice; et 5) un groupement méthoxyle sur la partie anthranilique augmente de 200 % l'activité inhibitrice. L'anthranilamide P24 est le composé le plus efficace et possède un EC5o(VLB) de 59±35 nM. Des études in vivo sur des souris porteuses de tumeurs surexprimant la P-gp montrent que P24 augmente l'espérance de vie de 32 % (p<0,01) lorsque comparé au groupe de souris non traitées et de 20 % (p<0,05) lorsque comparé au groupe de souris traitées avec la vincristine seulement. Des études sur l'inhibition des CYP450 avec les composés P03, PI7 et P24 révèle un profile d'inhibition différent de celui de l'anthranilamide XR9576 principalement au niveau du CYP3A4. Les études de modélisation moléculaire COMFA et COMSIA ont permis d'établir le modèle suivant comme essentiel à l'activité des dérivés d'anthranilamides: 1) un groupement accepteur d'hydrogène en position 3 d'un système biaromatique encombré à la région A de XR9576; 2) un groupement accepteur d'hydrogène ou un atome chargé négativement et un groupement aromatique chargé positivement à la région B de XR9576; 4) un groupement hydrophobe au niveau de l'espaceur; 5) deux groupements accepteurs d'hydrogène et un groupement encombré aromatique à la région D de XR9576; et 6 ) la présence des deux amides de la partie anthranilique.