La résistance en chimiothérapie est principalement associée au gène de résistance multiple aux médicaments (MDR) qui régule l'expression de la glycoprotéine-P (P-gp). Le rôle de cette protéine est d'expulser hors de la cellule des agents xénobiotiques. L'objectif principal de nos travaux était de développer des inhibiteurs de la P-gp afin de restaurer l'efficacité des traitements de chimiothérapie. Quinze nouveaux dérivés d'anthranilamides ont été préparés en modifiant la structure de l'espaceur entre N1 et N2 . L'activité inhibitrice de ces composés (EC5o(VLB)) variait de 59 à 1345 nM. Nos résultats montrent que : 1) une chaîne alkyle de 2 carbones entre N1 et N2 permet d'obtenir la meilleure activité inhibitrice, 2) un centre chiral R ou S influence peu l'activité inhibitrice; 3) la présence d'un cyclohexyle entre N1 et N2 n'augmente pas l'activité inhibitrice; 4) un groupement arylpipérazinyle entre N1 et N2 augmente de 200 % l'activité inhibitrice; et 5) un groupement méthoxyle sur la partie anthranilique augmente de 200 % l'activité inhibitrice. L'anthranilamide P24 est le composé le plus efficace et possède un EC5o(VLB) de 59±35 nM. Des études in vivo sur des souris porteuses de tumeurs surexprimant la P-gp montrent que P24 augmente l'espérance de vie de 32 % (p<0,01) lorsque comparé au groupe de souris non traitées et de 20 % (p<0,05) lorsque comparé au groupe de souris traitées avec la vincristine seulement. Des études sur l'inhibition des CYP450 avec les composés P03, PI7 et P24 révèle un profile d'inhibition différent de celui de l'anthranilamide XR9576 principalement au niveau du CYP3A4. Les études de modélisation moléculaire COMFA et COMSIA ont permis d'établir le modèle suivant comme essentiel à l'activité des dérivés d'anthranilamides: 1) un groupement accepteur d'hydrogène en position 3 d'un système biaromatique encombré à la région A de XR9576; 2) un groupement accepteur d'hydrogène ou un atome chargé négativement et un groupement aromatique chargé positivement à la région B de XR9576; 4) un groupement hydrophobe au niveau de l'espaceur; 5) deux groupements accepteurs d'hydrogène et un groupement encombré aromatique à la région D de XR9576; et 6 ) la présence des deux amides de la partie anthranilique.