Il a été montré que la cavitation acoustique pouvait se révéler utile dans l'administration de médicaments pour de nombreuses applications biologiques et médicales. Cette thèse commence par une présentation de la cavitation ultrasonore et des mécanismes d'action mis en jeu pour la délivrance de médicaments. A la fin de ce cette synthèse, un dispositif à deux transducteurs ultrasonores disposés de manière confocale est présenté pour résoudre certains des problèmes actuels dans le domaine. Il est ensuite mis en oeuvre dans différentes études de faisabilité. La thèse est organisée en 5 chapitres : 1. L'utilisation de la cavitation acoustique dans un contexte biomédical est présentée ici dans une revue générale. Ce chapitre comprend l'état de l'art pour la génération de cavitation, les techniques expérimentales qui sont actuellement mises en oeuvre pour la mesure de la cavitation, et les approches cliniques et précliniques pour l'utilisation de la cavitation in vivo pour différents types de tissu biologique. 2. Le dispositif ultrasonore utilisé pour toutes les études de cette thèse est ensuite décrit. Il est caractérisé acoustiquement et comparé avec un simple transducteur dans le but de démontrer son efficacité pour la génération de la cavitation. Cette comparaison est d'abord faite par une quantification chimique du niveau de cavitation. A puissance constante, le dispositif à deux transducteurs confocaux est bien plus efficace pour générer de la cavitation. Les causes de cette observation, notamment la réduction de la propagation non-linéaire et la stabilisation du nuage des bulles par les forces Bjerknes, sont ensuite étudiées par des mesures acoustiques, des simulations de pression en régime linéaire et un suivi par une caméra ultra rapide des nuages de bulles induits. 3. Le prototype confocal est utilisé in vivo sur des tumeurs sous cutanées en conjonction avec des liposomes. Dans un premier temps, des essais sous IRM démontrent la possibilité de larguer le contenu des liposomes localement par la cavitation inertielle délivrée par le dispositif. Une seconde étude avec une formulation liposomale de doxorubicine a permis de démontrer l'amélioration de la réponse thérapeutique de la chimiothérapie après application de la cavitation inertielle.. 4. Une étude de faisabilité de l'interférence de l'ARN (RNAi) sur un petit nombre d'animaux est réalisée avec le dispositif confocal et des molécules de siRNA encapsulées dans des liposomes Les expériences sont conduites in vivo avec une xénogreffe de tumeur de sein humain. Après une phase de réglage des paramètres ultrasonores pour limiter la toxicité du traitement, on observe une inhibition significative du gène ciblé. 5. Une deuxième étude de faisabilité est réalisée pour étudier la potentialisation de la chimiothérapie avec l'évérolimus dans un modèle de chondrosarcome de rat. Les traitements ultrasonores et les chimiothérapies sont répétés. Sur un petit nombre d'animaux, on montre l'innocuité du traitement ultrasonore, et l'efficacité en conjonction avec l'agent anti tumoraux, évérolimus / Acoustic cavitation has been shown to be a useful tool in drug delivery for many different biological tissues and indications, and this thesis aims to contribute to the knowledge of cavitation from a drug delivery perspective. This thesis seeks to synthesize the current knowledge and practice concerning acoustic cavitation in a biomedical context, and to present a high intensity confocal ultrasound (US) prototype to address some of the current problems in the field and to give a proof of concept for the therapeutic efficacy of such a prototype. The thesis is organized in 5 chapters: 1. The use of acoustic cavitation in a biomedical context is presented here in a general review. This review comprises the state of the art for cavitation generation, experimental techniques currently being implemented for the measurement of cavitation, and the clinical and preclinical approaches to the use of cavitation in vivo on a tissue by tissue basis. 2. The high intensity confocal US prototype used for all studies in this thesis is presented here. It is characterized in terms of the advantages it gives for the generation of cavitation. Enhancement of cavitation is first demonstrated chemometrically with a fluorescent dosimeter compared to a single transducer at the ultrasonic focus. The mechanisms for cavitation enhancement are then investigated with acoustic measurements, linear pressure simulations, and high speed camera data. 3. The confocal US prototype in used in conjunction with a liposomal formulation of doxorubicin is performed in which a therapeutic enhancement of tumor inhibition is presented. The mechanism of this enhancement is investigated with liposomally encapsulated lanthanide contrast agents and magnetic resonance imaging. 4. A small scale proof of concept for the use of RNA interference using the confocal prototype, and liposomally encapsulated siRNA molecules. The experiments are performed In vivo with a xenograft of human breast tumor. This study also includes data for the safety of the US exposure on a mouse treated one time. 5. Another small scale proof of concept of the use of the confocal device on potentiating chemotherapy with the drug everolimus in a rat chondrosarcoma model. The studies presented here also investigate the use of multiple US exposures on the same tumor in a combined drug / US treatment regimen

La délivrance intracytoplasmique de petites molécules hydrophiles et de gènes (ADN, ARN) est un défi majeur pour l’industrie pharmaceutique, puisque ces composés sont incapables de franchir les membranes biologiques par eux-mêmes. L’utilisation de nanovecteurs lipidiques permet de surmonter les étapes d’instabilité sanguine du gène thérapeutique, de pénétration cellulaire et d’échappement endosomal. Nous reportons dans cette thèse l’élaboration de nouveaux vecteurs lipidiques pH-sensibles, basés sur une bascule moléculaire capable de changer de conformation et déstabiliser le nanovecteur après protonation à pH acide, favorisant ainsi l’échappement endosomal du fragile contenu thérapeutique. Ce mécanisme de pH-sensibilité est non reporté dans la littérature jusqu’alors. Dans un premier temps, l’élaboration de lipides bascules pH-sensibles non-cationiques destinés à la délivrance liposomale de principes actifs hydrophiles est reportée. Ce premier travail introduit les lipides bascules, valide l’implication de la bascule moléculaire pH-sensible et apporte une première preuve de concept in vitro de faisabilité. Dans un second temps est introduit l’utilisation de nouveaux lipides bascules cationiques pH-sensibles pour la thérapie génique (délivrance in vitro et in vivo de siRNA), validant encore une fois l’implication de la bascule moléculaire dans l’efficacité de délivrance intracytoplasmique des siRNA. A l’issue de cette thèse sont identifiés deux lipides bascules (2 et CSL3) capables d’être introduits dans des nanoparticules lipidiques pour la délivrance de drogues et de gènes respectivement. De telles formulations permettraient la délivrance intracytoplasmique de composés hydrophiles thérapeutiques (drogues, gènes) pour le traitement du cancer ou pour des applications d’édition génomique. / Intracytoplasmic delivery of small hydrophilic molecules and genes (DNA, RNA) is a major challenge for the pharmaceutical industry, since these compounds are unable to cross biological membranes by themselves. Use of lipid nanocarriers enables overcoming the stages of blood instability of the therapeutic gene, cellular penetration, and endosomal escape. In this thesis, we report the development of new pH-sensitive lipid carriers, based on a molecular switch capable of changing its conformation upon protonation and destabilizing the nanocarrier, thus favoring endosomal escape of the therapeutic content. This pH-sensitivity mechanism has not been reported in the literature to date. Firstly, we report the elaboration of non-cationic pH-sensitive switchable lipids for liposomal delivery of hydrophilic active ingredients. This initial work introduces switchable lipids, validates the involvement of the pH-sensitive molecular switch, and provides early evidence of in vitro concept feasibility. Secondly, we present the use of pH-sensitive cationic switchable lipids for gene therapy (siRNA delivery in vitro and in vivo), again validating the involvement of the molecular switch in the effectiveness of intracytoplasmic delivery of siRNA. The two lead compounds identified during this thesis (2 and CSL3) can be included into lipid nanoparticles for drug and gene delivery, respectively. Such formulations allow intracytoplasmic delivery of therapeutic hydrophilic compounds (drugs, genes) and could be used to treat diseases such as cancer or for genome editing applications.