Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail décrit la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes. Dans le premier chapitre, en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse des N-aminodipeptides, nous avons obtenu des oligomères mixtes, alternant des liens amides et N-aminoamides nommés [[allpha]/[alpha]-N-amino]mères. L’oligomérisation des N-aminopeptides en phase liquide est réalisable grâce à un couplage au fluorure d’acide à partir d’une unité de base possédant les protections Boc (extrémité N-terminale), Bn (extrémité C-terminale) et phtaloyle (azote latéral). Le deuxième chapitre présente les résultats obtenus par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR et DC) et modélisation moléculaire sur les différents oligomères synthétisés dans le chapitre 1. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un repliement répétitif original par une liaison hydrogène de type C8 impliquant un groupement carbonyle du phtalimide et un proton amidique / This work describes the synthesis and the conformational study of new mixed oligomers. In the first chapter, using previous work on the synthesis of N-aminodipeptids, we were obtained mixed oligomers alternating amid and N-aminoamid bond named [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers. The oligomerization of N-aminopeptids in liquid phase was achieved through an acid fluorid coupling from a building block with the protections Boc (N-terminus), Bn (C-terminus) and phtaloyl (N-side). The second chapter presents the results obtained by different conformational spectroscopic methods (NMR, IR and DC) and molecular modeling on the various oligomers synthesized in Chapter 1. This work has allowed to highlight a original repetitive folding by a C8 hydrogen bond involving the carbonyl group of phthalimid and a amid proton

Les Héparanes sulfates (HS) appartiennent à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs) qui sont des polysaccharides existants sur la surface cellulaire ou dans la matrice extracellulaire des cellules animales. Les GAGs jouent des rôles essentiels dans plusieurs processus biologiques via leurs interactions avec certaines protéines (chemokines, cytokines, facteurs de croissance, enzymes…) dont ils modulent les activités biologiques. Ils sont constitués par la répétition d’un motif disaccharidique de base comportant un acide uronique lié à un 2-amino-sucre. Une diversité moléculaire considérable provient de l’existence de divers motifs de O-et/ou N-sulfatation ainsi que de motifs d’épimérisation au niveau de l’acide uronique. Cette diversité qui est responsable d’interactions spécifiques de haute affinité avec différentes protéines serait due à l’action des différentes enzymes de biosynthèse. Ce travail de thèse vise à développer de nouvelles méthodologies nécessaires à la préparation d’une chimiothèque octasaccharidique de fragments d’HS, dans le but d’étudier la spécificité des enzymes de biosynthèse des HS et principalement la N-déacétylase N-sulfotransférase (NDST) et la C-5 épimérase. La chimiothèque octasaccharidique peut être obtenue à partir d’un seul octasaccharide dont les quatre atomes d’azote seraient protégés par des groupements protecteurs différents (octasaccharide « N-différencié »). La synthèse de cet octasaccharide constitue notre objectif principal.Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à l’optimisation de la synthèse d’une brique disaccharidique impliquée dans la synthèse des fragments d’héparane sulfate. Dans cet objectif nous avons mis au point une méthode d’acétylation sélective de l’hydroxyle primaire, une méthode de benzylation compatible avec la présence à l’acétate et une procédure « one-pot » comportant quatre étapes de synthèse du disaccharide et facilitant l’accès au disaccharide avec 45 % de rendement global.Par la suite, nous avons optimisé la réaction de glycosylation entre les briques disaccharidiques en utilisant le donneur N-phényltrifluoroacétimidate, dans le but d’avoir une stéréosélectivité α maximale et d’améliorer le rendement de glycosylation. Les conditions optimisées ont permis l’accès au tétrasaccharide et à l’octasaccharide ayant les fonctions amines sous forme de groupements azido, avec un excellent rendement (95 %) et une bonne stéréosélectivité (96/4) en faveur de l’anomère α et sont reproductibles à grande échelle. La troisième partie était consacrée à une étude méthodologique afin de permettre la synthèse de l’octasaccharide « N-différencié » précurseur de la chimiothèque octasaccharidique. Dans ce but, nous avons choisi les groupements Fmoc, Alloc, pNZ et N3 comme groupements protecteurs des fonctions amines de l’octasaccharide. Nous avons préparé différents accepteurs ayant les fonctions amines protégées avec ces groupements afin d’étudier l’influence des différents groupements N-protecteurs de la fonction amine de l’accepteur sur la réaction de glycosylation. Les différents tétrasaccharides ont été obtenus avec d’excellents rendements (87–97 %) et une bonne stéréosélectivité (autour de 95/5 en faveur de l’anomère α). Enfin, nous avons effectué une étude de l’orthogonalité de la déprotection de ces groupements protecteurs (N3, Alloc, Fmoc et pNZ). Cette étude est essentielle avant la préparation de l’octasaccharide pour prouver la stratégie de la synthèse. En plus cette étude facilitera la préparation de la chimiothèque octasaccharidique une fois l’octasaccharide « N-différencié » préparé. / Heparan sulfate (HS), a highly sulfated glycosaminoglycan present in the extracellular matrix and at the cell surface, is known to play vital functional roles in various biological processes due to its interactions with proteins (chemokines, cytokines, growth factors, enzymes ...). HS consist of a repeating disaccharide unit, composed of a glucosamine and a hexuronic acid (glucuronic acid or its C5 epimer, iduronic acid).The HS chains are further modified by some epimerases and sulfotransferases during their biosynthesis. These sulfation/epimerization patterns provide considerable complexity. These modifications are required for interaction with many protein ligands.This thesis aims to develop new methodologies for the preparation of a library of octasaccharides, HS fragments, in order to study the specificity of HS biosynthesis enzymes, mainly N-deacetylase N-sulfotransferase (NDST) and the C-5 epimerase. The library can be obtained starting from a single octasaccharide whose four nitrogen atoms are protected by various protecting groups (octasaccharide N-differentiated). The synthesis of this octasaccharide is our main goal.We are interested in first to optimize the synthesis of a fully protected disaccharide which is used as building block in our heparan sulfate fragments synthesis. For this purpose we have developed a regioselective acetylation method of a disaccharide bearing three hydroxyl groups using a temporary protection, a benzylation method compatible with the presence of one acetate group using silver oxide and a one-pot procedure incorporating up to four steps, reducing work-up and time-consuming purifications. In the second chapter, we optimized the glycosylation reaction between two disaccharides using the N- phényltrifluoroacétimidate donor in order to have good α stereoselectivity and yield. We are now able to obtain the tetrasaccharide and the octasaccharide with 95 % yield and (α/β : 96/4) stereoselectivity.The third part was devoted to the methodological study to obtain the N-differentiated octasaccharide, precursor of a octasaccharides library. For this purpose, we chose Fmoc, Alloc, pNZ and N3 as protecting groups of the amine groups. We have prepared various acceptors with these different protecting groups in order to study them in glycosylation reactions. The tetrasaccharides were obtained with excellent yields (87-97%) and good stereoselectivity (around 95/5 for the α anomer) with the four protecting groups. Finally, we conducted a study to deprotect these protecting groups (N3, Alloc, Fmoc and pNZ) on the tetrasaccharides. This study is essential before preparing the octasaccharide as a proof of the synthesis strategy. In addition this study will facilitate the preparation of the octasaccharides library once the N-differentiated octasaccharide prepared.