Catalyse et repliement sont deux notions intimement liées dans la Nature à travers les protéines et les enzymes, puis par extension, avec les catalyseurs synthétiques conçus par les chimistes. Des briques élémentaires artificielles ont été développées depuis deux décennies afin de synthétiser de nouvelles architectures moléculaires ayant une forte propension à se replier, appelées foldamères. Dans de nombreux systèmes biomimétiques inspirés par les biopolymères, la stabilisation d’une forme repliée résulte de la formation d’un fort réseau de liaisons H. Ces squelettes repliés apportent plusieurs avantages pour une application en catalyse : ils peuvent offrir un effet coopératif lors de la coordination d’un ligand, une meilleure stabilisation des intermédiaires chargés ainsi qu’une minimisation du coût entropique de la formation de l’état de transition. Ils constituent une nouvelle classe d’organocatalyseurs méritant de plus amples investigations. L’organocatalyse présente un fort intérêt dans la recherche actuelle, dû la simplicité de mise en œuvre des systèmes et l’absence de métaux conduisant à une moindre toxicité. Cependant, des charges importantes (5-20 mol%) en catalyseur sont souvent nécessaires pour réaliser des transformations chimiques avec de bons rendements et de bonnes stéréosélectivités. L’effet synergique apporté par la structure bien définie des foldamères via leur fort réseau de liaisons hydrogène peut jouer en faveur d’une diminution de la charge catalytique du système.Les foldamères à base de motifs oligo(thio)urées sont des analogues des peptides, avec une structure secondaire hélicoïdale, 2.5 résidus par tour et un réseau de liaisons hydrogène fermant des pseudo-cycles à 12 et 14 atomes, et ils présentent un macrodipôle pouvant être renforcé par l’activation avec un groupe électroattracteur au niveau du pôle positif. La liaison d’anions avec des oligourées a été démontrée comme étant site-spécifique et n’ayant aucune influence sur la structure hélicoïdale, illustrant leur fort potentiel de liaison d’espèces chargés négativement. Les urées et les thiourées ont été largement utilisées comme donneurs de liaisons hydrogène pour l’organocatalyse avec des résultats très satisfaisants. Ces concepts posent les bases pour développer un organocatalyseur innovant avec des foldamères oligo(thio)urées, interagissant par activation des substrats par formation de liaisons H. Une étude autour de la relation structure-activité, accompagnée de l’élaboration d’une réaction modèle avec un large panel de substrats, ainsi que des études mécanistiques via des mesures RMN, vont permettre d’établir les principes gouvernant la catalyse avec des foldamères oligo(thio)urées. / Catalysis and folding are two closely interwoven notions in Nature particularly among enzymes, and by extension can be applied to synthetic catalysts designed by chemists. Artificial monomers have been created for two decades to synthesize new oligomeric molecular architectures with a high propensity to fold, which are called foldamers. In many systems, folded structure is stabilized by a strong hydrogen-bonding network, in a similar way to biopolymer structures. These folded backbones may provide significant advantages as catalyst as they could offer cooperativity in ligand binding, a greater stabilization of charged intermediates and then a minimization of entropic cost of the transition state binding. They constitute a class of potential organocatalysts which deserves more investigation. Organocatalysis is an area of strong interest nowadays because of the lower toxicity of the catalysts and meta free procedures, their modularity and easiness to handle them. But generally high loading (5-20 mol%) are needed to perform chemical transformations with good yields and good stereoselectivities. The synergistic effect brought by the well-defined structures of foldamers through the strong hydrogen-bonding network can be in favour of a decrease of the catalyst loading.Oligo(thio)urea foldamers are peptides analogues, with a helical secondary structure, 2.5 residues per turn and 12- and 14-membered H-bond ring and present a macrodipole which can be reinforced through activation with electro-withdrawing group at the positive pole. Binding of anions to oligourea has been studied and was shown to be site specific and not to have any impact on the helical structure thus illustrating the high potential of coordination of negatively charged species to oligourea foldamers. Urea and thiourea small molecules have been widely used as H-bond donors for organocatalysis with very satisfying results. These concepts are the basis of the development of an innovative organocatalyst with oligo(thio)urea foldamers, acting through H-bond activation. A structure-activity relationship study combining an extended substrate scope and NMR mechanistic studies was performed allowing delineation of the principles governing oligourea foldamer-based catalysis.

Non-covalent interactions are of great interest to chemists and biologists who study the molecular structure and function of biological systems, as well as those who seek to control, undo, or improve upon the efficiency of these systems with man-made chemical tools. The Iverson group has specifically applied noncovalent aromatic donor-acceptor interactions to biotic and abiotic aqueous systems through the use of the electron-rich 1,5-dialkoxynaphthalene (DAN) and electron-deficient 1,4,5,8-naphthalenetetracarboxylic diimide (NDI) moieties. Chapter 1 introduces and reviews the current state of self-assembly research, especially work conducted in aqueous media. Chapter 2 delineates the design and synthesis of a molecule that can self-assemble and form disulfide bonds, with the goal of creating higher-order structure. Chapter 3 comprises the design and synthesis of a series of pendant-NDI bisintercalators of DNA that are distinct from the backbone-incorporated intercalators previously employed in our laboratory. Chapter 4 contextualizes the term of art “pi-stacking,” reviewing the current state of knowledge of specific contributions to this effect and commenting on the putative uniqueness of the interaction. Theoretical and experimental work in the field is summarized. The work discussed in this dissertation serves to expand the scope of programmability of our DNA intercalators, to probe the higher-order assembly behavior of our donor-acceptor pair, and to clarify the term “pi-stacking,” lately overused, that imperfectly describes the interaction that gives both these systems their compelling binding properties. / text

Les foldamères sont considérés comme étant des oligomères capables de s’auto-structurer en solution par le biais de liaisons non covalentes. Ces composés peuvent présenter un grand intérêt biologique dans la mesure où l’on peut en attendre une meilleure résistance aux peptidases, la possibilité de se conjuguer aux ARN et ADN, etc… Au sein des oligomères azapseudopeptidiques, le point d’ancrage de la chaîne latérale est affecté car le CHa de l’acide aminé originel est remplacé par un atome d’azote. Cette substitution engendre la perte du centre chiral CHa et la perturbation des caractéristiques électroniques et structurales des deux liaisons amides adjacentes. Ce travail concerne l’élaboration de nouvelles voies de synthèse de 2:1-[a/aza]-oligomères en solution. Nous avons mis au point un protocole de synthèse généralisable des précurseurs azadipeptidiques Boc-azaAA-AA-OMe orthogonalement protégés. Les 2:1-[a/aza]-trimères, obtenus à partir des précurseurs azadipeptidiques, ont ensuite été engagés dans des réactions d’oligomérisation par couplage peptidique, ce qui nous a permis d’isoler les tous premiers 2:1-[a/aza]-oligomères avec de très bons rendements. La structure des composés préparés a été analysée par spectroscopies RMN, IR, diffraction des RX et par modélisation moléculaire. L’examen des 2:1-[a/aza]-trimères a révélé la formation d’un coude ßII. Les 2:1-[a/aza]-hexamères ont la capacité à s’auto-structurer. D’une manière générale, grâce aux études réalisées par RMN et par IR, nous pouvons fortement envisager que nos 2:1-[a/aza]-oligomères se structurent en solution pour former des foldamères / Foldamers are described as any oligomers with a strong tendency to adopt a specific compact conformation in solution through non covalent interactions. These compounds can make duplexes with RNA and DNA and are more resistant to peptidases. Thus foldamers can have a biological activity. Among azapseudopeptide oligomers, substitution of a nitrogen for the CHa group is a way to preserve the side chains of analogous peptides. This substitution entails the lost of chiral center and the overall conformational and local electronic states might be affected. We have synthesized 2:1-[a/aza]-oligomers on liquid phase. We have developed a new general protocol for obtaining various Boc-azaAA-AA-OMe. Then, 2:1-[a/aza]-trimers, obtained from the precursors, were used in oligomerization reaction by peptidic coupling. By this way, we obtained the first 2:1-[a/aza]-oligomers in very good yields. The structure of the obtained oligomers was analysed by NMR and IR spectroscopies, X-ray diffraction and molecular modelling. The 2:1-[a/aza]-trimers show a ßII-turn and the 2:1-[a/aza]-hexamers structure themselves. On the whole, by NMR and IR spectroscopies, we can strongly consider that our 2:1-[a/aza]-oligomers structure themselves in solution to form foldamers

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Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2012. / ENGLISH ABSTRACT: Hierarchical information transfer is investigated as a tool to prepare well‐defined nanostructures with high aspect ratios, via the self‐assembly of helically folding poly(paraaryltriazole) (P(p‐AT)) foldamers. A novel ‘helicity codon’ based on the 1,4‐linkage geometry in 1,4‐aryl‐disubstituted‐1,2,3‐ triazoles is developed. Helical folding is induced exclusively by directing all triazole moieties into a cisoid configuration. By linking the triazole rings in a para fashion about the aryl moiety, this helicity codon codes for a helix with a large internal cavity of ~ 3 nm. One turn of the putative helical conformation requires 14 repeat units and the helical pitch is ~ 0.38 nm. The aryltriazole backbone is appended with amphiphilic oligo(ethylene glycol) (oEG) units which have the dual roles of imparting solubility as well as instigating a solvophobic helical folding in solvents which poorly solvate the hydrophobic arytriazole backbone but, solvate the side chains fully. The helix interior is hydrophobic and the exterior is amphiphilic. A true polymer synthesis approach to the foldamer synthesis, based on the copper catalysed azide‐alkyne cycloaddition (CuAAC) AB step growth polymerization system, is developed. This is preceded by a facile synthetic protocol for the AB monomers. The subsequent P(p‐ AT)s have high molecular weights ensuring several turns in the helical foldamer. A DMF/H2O good solvent/bad solvent system is established. Twist sense bias in the helical foldamers is successfully imparted by installing enantiopure chiral oEG side chains. Spectroscopic signatures for the solvent dependent coil to helix transition are established enabling the tracking of the conformational transitions from primary to secondary and finally tertiary structure. Conclusive evidence for the formation of stable, long stacked helical columns, in the solution state, is provided via cryo‐TEM. The helical stacks are several microns long, but of random lengths and do not intertwine but rather run parallel to each other. The helical stacks, however, have indeterminate lengths. Control over the length and chirality of the self‐assembled helical stacks is successfully imparted by using a template which mimics the role of ribonucleic acid (RNA) in tobacco mosaic virus (TMV). The template used is the hydrophobic α‐helical polypeptide poly(γ‐ benzyl‐L‐glutamate) (PBLG). Self‐assembly is driven by solvophobicity in a DMF/H2O system, the PBLG template being encapsulated inside the hydrophobic cavities of the stacked/selfassembled helical foldamers. Information from the template, i.e. length and chirality, is used to control the length and the chirality of the stacked/self‐assembled construct. The templated self‐assembly process is solvent dependent. When carried out in the solvent regime at the coil to helix transition mid‐point of the foldamer host, system operates under a dynamic equilibrium. Under these conditions, the self‐assembly process is shown to take place between two distinct states, the foldamer helices and the helical template, the template threading through the foldamer helices. The resulting self‐assembled construct has a pseudo‐rotaxane architecture. Under dynamic equilibrium conditions, temperature induced dis‐assembly of the templated assembled construct, is shown to be a cooperative process, whilst re‐assembly is characterized by a large hysteresis. By increasing the volume fraction of water, the solvophobic character of the system is increased and template assembled construct is better stabilised. The assembly system, however, loses its dynamic equilibrium character and falls into kinetic traps. Temperature induced de‐threading, of the foldamer helices, becomes less favourable and loses its cooperative character although the hysteresis loop is reduced. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Hiërargiese inligtingsoordrag is bestudeer as ‘n hulpmiddel om goed gedefinieerde nanostrukture met ‘n goeie beeldverhouding voor te berei. Die nanostrukture word voorberei deur middel van self‐samestelling van heliese vouing van poli(para‐arieltriasool) (P(p‐AT)) ‘foldamers’. ‘n Nuwe heliese‐kodon gebaseer op die 1,4 koppelingsgeometrie in 1,4 arieldigesubstitueerde‐ 1,2,3‐triasool is ontwikkel. Heliese vouing word uitsluitlik geïnduseer as al die triasole in die sis konfigurasie is. Deur die triasole in ‘n para konfigurasie te bind, kodeer die heliese kodon vir ‘n heliks met ‘n groot interne kanaal van ~ 3 nm. Een draai van die heliks benodig 14 herhalende eenhede en die heliese gradiënt ~ 0.38 nm. Amfifiliese oligo(etileen glikol) (oEG) eenhede is aan die arieltriasoolruggraat aangeheg. Hierdie aanhegting van oEG eenhede bevorder oplosbaarheid en dit induseer ‘n solvofobiese heliese vouing in oplosmiddels wat nie die hidrofobiese arieltriasoolruggraat oplos nie, maar wel die sy‐kettings volledig oplos. Die binnekant van die heliks is hidrofobies en die buitekant is amfifilies. ‘n Polimeersintese benadering tot die ‘foldamer’ sintese (gebaseer op die koper gekataliseerde siklo‐addisie reaksie tussen ‘n asied en ‘n alkyn) AB stapsgewyse groei polimerisasiestelsel, is ontwikkel. Dit is voorafgegaan deur ‘n geskikte sintetiese protokol vir die AB monomere. Die daaropvolgende P(p‐AT) het ‘n hoë molekulêre massa wat verseker dat daar ‘n hele paar draaie in die heliese ‘foldamer’ is. ‘n DMF/H2O goeie oplosmiddel/ swak oplosmiddel sisteem is vasgestel. Draaiing van die heliks na ‘n spesifieke kant alleenlik is suksesvol geïnduseer deur die toevoeging van suiwer enantiomere van die chirale oEG sykettings. Spektroskopiese handtekeninge van die oplosmiddel‐afhanklike ketting tot heliks transformasie word vasgestel sodat die oorgangstoestande gevolg kan word vanaf primêre tot sekondêre en uiteindelik tesiêre struktuur. Beslissende bewyse vir die formasie van stabiele, lang gestapelde heliese kolomme in die opgeloste toestand is bewys met cryo‐TEM. Die heliese stapels is verskeie mikron lank, maar het verskillende lengtes. Die heliese stapels is parallel aan mekaar en oorvleuel nie. Die lengte van die heliese stapels is egter onbepaalbaar. Beheer oor die lengte en chiraliteit van die self‐samestellende heliese stapels is verkry deur gebruik te maak van ‘n templaat wat die rol van ribonukleïensuur (RNS) in die tabakmosaïekvirus (TMV) naboots. Hidrofobiese α‐heliese polipeptied poli(γ‐bensiel‐Lglutamaat) (PBLG) is gebruik as die templaat. Self‐samestelling word gedryf deur solvofobisiteit in ‘n DMF/H2O stelsel, met die PBLG templaat wat dan geënkapsuleer word binne die hidrofobiese holtes van die gestapelde/ self‐saamgestelde heliese ‘foldamers’. Die lengte en die chiraliteit van die templaat word gebruik om die lengte en chiraliteit van die gestapelde helikse te beheer. Die templaatbemiddelde self‐samestellende proses is afhanklik van die oplosmiddel. Die stelsel is by ‘n dinamiese ewewig wanneer, uitgevoer in ‘n oplosmiddel, die ketting na heliks oorgang die middelpunt van die ‘foldamer’ gasheer bereik het. By hierdie omstandighede vind die self‐samestellende proses plaas tussen twee afsonderlike toestande nl. die ‘foldamer’ helikse en die heliese templaat, en die templaat wat vleg deur die ‘foldamer’ helikse vleg. Die gevolglike struktuur het ‘n pseudo‐rotaxane argitektuur. By dinamiese ewewigstoestande veroorsaak temperatuur dat die self‐samestellende templaatstrukture weer disintegreer. Hierdie is ‘n koöperatiewe proses terwyl die hersamestelling gekarakteriseer word deur ‘n sloerende proses. Deur die waterfraksie te vermeerder, word die solvofobiese karakter van die sisteem verhoog en die templaat selfsamestellende struktuur beter gestabiliseer. Die samestellingsproses verloor egter sy dinamiese ewewigkarakter en val in kinetiese slaggate. Temperatuur geïnduseerde disintegrasie van die foldamer helikse word minder gunstig en dit verloor die koöperatiewe karakter alhoewel die sloering verminder is.

Ce travail décrit la synthèse, l’oligomérisation et l’étude structurale de [alpha-N-amino]mères. En extrapolant une stratégie de synthèse originale d’alpha-hydrazinoacides optiquement purs développée au LCPM nous avons pu obtenir de manière satisfaisante les N-aminodipeptides, précurseurs indispensables à la suite du projet. Nous avons pu montrer que l’activation du partenaire acide impliqué dans la réaction clé de Mitsunobu, habituellement obtenue par l’utilisation du groupement phtalimide, pouvait être avantageusement réalisée par l’introduction d’une fonction hydrazone à caractère fortement électroattracteur. Une extension de cette méthode de synthèse sur résine est un résultat qui constitue une mise en œuvre efficace de la réaction de Mitsunobu en SPS. Les N-aminodipeptides obtenus ont ensuite été engagés dans des réactions d’oligomérisation. Une étude préliminaire en phase liquide a permis de démontrer la faisabilité d’un couplage peptidique classique entre deux unités pseudopeptidiques déprotégées. La suite de l’étude a été effectuée sur phase solide et nous a permis d’obtenir les tous premiers oligomères à squelette alpha-N-aminopeptidique jamais synthétisés à ce jour. Enfin, dans le troisième chapitre, ces oligomères ont été étudiés par modélisation moléculaire et par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR) qui ont permis de mettre en évidence un repliement par l’établissement de liaisons hydrogène intramoléculaires / This work describes the synthesis, the oligomerization and the structural study of N-aminopeptides. By extrapolating an original strategy of hydrazinoacids synthesis developed in the LCPM we were able to obtain N-aminodipeptides in high optical purity in a satisfactory way. These compounds were the indispensable precursors in order to continue the project. We were able to show that the activation of the acidic partner involved in the key reaction of Mitsunobu usually obtained by the use of the phtalimide group, could be advantageously realized by the introduction of a hydrazone moiety with strong electron-withdrawing character. An extension of this method on solid support is a result which constitutes an effective application of a Mitsunobu protocol in Solid Phase Organic Chemistry. The N­aminodipeptides thus obtained were studied in reactions of oligomérisation. A preliminary study in liquid phase allowed to demonstrate that a classic peptidic coupling reaction could occur between two pseudopeptidic units. The continuation of the study was made on solid phase and allowed us to obtain the first [alpha-N-amino]peptides never synthesized to this day. Finally, in the third chapter, these oligomers were studied by molecular modelling and various spectroscopic methods (NMR, IR) who allowed to suggest a folding by the establishment of intramolecular hydrogen bonds

Les interactions protéine–protéine (IPP) jouent un rôle primordial dans les processus physiologiques. L’inhibition de ces interactions ouvre la voie à la conception de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Les structures secondaires en hélice α sont fréquemment impliquées dans les interactions entre protéines auxquelles elles peuvent contribuer de manière significative. La conception de molécules, mimant ce motif de reconnaissance et pouvant interagir avec la protéine cible tout en inhibant la reconnaissance avec le partenaire naturel, représente une voie innovante pour trouver de nouveaux candidats médicaments. Les oligomères d’urée aliphatique, une classe de foldamères qui adoptent une structure secondaire en hélice bien définie et proche de l’hélice α, ont été proposés comme mimes d’hélice α pour inhiber les IPP. Au cours de cette thèse, nous nous sommes d’abord intéressés à la conception de foldamères d’oligourée et de chimères oligoamide/oligourée pour cibler des surfaces de protéine. Nous avons sélectionné le récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) comme modèle d’étude en raison de son intérêt thérapeutique, et des connaissances structurales disponibles. Les protéines partenaires de VDR (coactivateurs) interagissant via une courte région structurée en hélice α, nos recherches ont portés sur des mimes d’hélices inspirés des séquences de coactivateurs. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à la génération et à l’étude de dimères covalents de foldamères, qui pourraient être utilisés pour couvrir des surfaces d’interaction plus larges. En effet, les interactions protéine-protéine montrent souvent un mode d’interaction plus complexe qu’une simple hélice, faisant intervenir des structures tertiaires et quaternaires de type coiled coils, qui peuvent aussi servir de point de départ pour la conception de nouvelles classes d’inhibiteurs. / Protein-protein interactions (PPI) have a key role in physiological processes. The inhibition of these PPI may lead to new therapeutic strategies. Secondary structures in α-helix are frequently involved in protein interactions where they may contribute significantly to binding. Designing molecules which mimic the helical motif for protein surface recognition and inhibition of the natural partner represents an innovative path to discover new drug candidates. Aliphatic urea oligomers, a class of foldamers that adopt a well-defined H-bonded helical secondary structure with good similarity to the α-helix have been proposed as possible α-helix mimics to inhibit protein-protein interactions. The first part of this PhD project was dedicated to the design and synthesis of oligoureas and oligourea/α-peptide chimeras for specific protein surface recognition. We have selected the vitamin D receptor as a potential target, mainly because (i) it is therapeutically relevant; (ii) its protein partner (coactivators) interact through a short region which adopts an α-helical structure upon binding and (iii) structures at atomic resolution were available to enable the design of effective mimetics. In the second part, we investigated methods to generate foldamer covalent dimers that could potentially be used to cover larger interaction surfaces. The rationale is that the binding interface is often more complex than a single helix and may involve tertiary and quaternary structures such as coiled coils which in turns may also serve as a basis for the design of new classes of inhibitors.