This work addresses issues in the study of gene-environment interaction (GxE) through research of conduct disorder (CD) among adolescents and extends the recent report of significant GxE and subsequent replication studies. A sub-sample of 1,299 individual participants/649 twin pairs and their parents from the Virginia Twin Study of Adolescent and Behavioral Development was used for whom Monoamine Oxidase A (MAOA) genotype, diagnosis of CD, maternal antisocial personality symptoms, and household neglect were obtained. This dissertation (1) tested for GxE by gender using MAOA and childhood adversity using multiple approaches to CD measurement and model assessment, (2) determined whether other mechanisms would explain differences in GxE by gender and (3) identified and assessed other genes and environments related to the interaction MAOA and childhood adversity. Using a multiple regression approach, a main effect of the low/low MAOA genotype remained after controlling other risk factors in females. However, the effects of GxE were modest and were removed by transforming the environmental measures. In contrast, there was no significant effect of the low activity MAOA allele in males although significant GxE was detected and remained after transformation. The sign of the interaction for males was opposite from females, indicating genetic sensitivity to childhood adversity may differ by gender. Upon further investigation, gender differences in GxE were due to genotype-sex interaction and may involve MAOA. A Markov Chain Monte Carlo approach including a genetic Item Response Theory modeled CD as a trait with continuous liability, since false detection of GxE may result from measurement. In males and females, the inclusion of GxE while controlling for the other covariates was appropriate, but was little improvement in model fit and effect sizes of GxE were small. Other candidate genes functioning in the serotonin and dopamine neurotransmitter systems were tested for interaction with MAOA to affect risk for CD. Main genetic effects of dopamine transporter genotype and MAOA in the presence of comorbidity were detected. No epistatic effects were detected. The use of random forests systematically assessed the environment and produced several interesting environments that will require more thoughtful consideration before incorporation into a model testing GxE.

Introdução: O crack é uma droga de abuso derivada do refino da cocaína, sendo objeto de preocupação e de estudo há pelo menos duas décadas. A via de administração dessa droga aumenta a chance de um indivíduo se tornar dependente, em comparação com o uso de cocaína. No Brasil, o consumo de crack nos últimos anos se tornou um importante problema de saúde pública, e vem atingindo grupos etários cada vez mais jovens. Apesar de sua importância epidemiológica, há escassez de estudos na literatura sobre a etiologia da dependência dessa droga. O objetivo do presente estudo foi investigar a possibilidade de associação entre o abuso/dependência de crack e o gene do transportador de dopamina (DAT1). Devido ao seu mecanismo de ação da dependência química, esse gene pode ser considerado um bom candidato para estudos moleculares com fenótipos de adição. Método: Uma amostra de 237 abusadores ou dependentes de crack (critérios do DSM-IV TR) internados ou em tratamento ambulatorial e 205 controles comunitários foi coletada no sul do Brasil. A amostra incluiu indivíduos de ambos os sexos, diferentes etnias e idade maior que 18 anos. Os sujeitos foram avaliados com ASRS, ASI6, BIS e MINI-Short. O QI foi estimado utilizando-se o WAIS. As amostras de DNA extraídas do sangue total foram genotipadas para o VNTR de 40 pb da região 3’ UTR do gene DAT1. A hipótese de associação foi investigada utilizando testes de qui-quadrado e regressão logística. Resultados: Uma análise pareada mostrou uma maior prevalência, embora não significante, da homozigose do alelo 10R (considerada como de risco) em relação a outros genótipos, em casos versus controles (59,9% versus 49,2%; Mcnemar p=0,059; 187 pares considerando sexo, idade e grupo étnico). A comparação não pareada incluindo todos os sujeitos e realizada com as covariáveis sexo, idade e grupo étnico mostrou uma diferença significativa (p=0,032 - correção de continuidade), evidenciando frequência aumentada do genótipo 10.10 nos casos (59,9%) comparados aos controles (49,3%). O modelo de regressão logística que incluiu sexo, idade, grupo étnico, nível educacional, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, episódio depressivo maior atual, transtorno de ansiedade generalizada e risco de suicídio como covariáveis também mostrou associação com o genétipo 10.10 (p=0,04, RC=1,758, IC= 1,026 – 3,012). Conclusões: Este é um dos primeiros estudos genéticos de associação com usuários de crack na literatura, sugerindo uma influência do gene DAT1, especialmente o genótipo 10.10, na dependência dessa droga. Esse resultado corrobora o papel da proteína DAT na neurobiologia da dependência química e mais especificamente do crack. Embora a maioria dos achados aqui apresentados leve a esta direção, existem vários confundidores que devem ser considerados, o que nos sugere ampliação do número de sujeitos da amostra e a realização de mais análises com esse e outros polimorfismos do DAT1 para confirmar e compreender sua contribuição como possível fator de risco para a dependência de crack. A continuidade da genotipagem de outros genes do sistema dopaminérgico e outras rotas neurobiológicas que possam estar relacionados ao desfecho, para futuras análises de associação que contemplem também interações gene-gene e gene-ambiente também é fundamental. / Background: Crack-cocaine is a drug of abuse which results from cocaine refine that has been object of concern and study for at least two decades. The administration route of this drug enhances the chance for the individual achieving dependence, comparing to snorted cocaine. In Brazil, crack consumption in the last years has become an important health problem, especially in younger people. Despite its epidemiological importance, there is scarcity of studies about the etiology of this addiction. The aim of this study was to investigate the possibility of association between crack-cocaine abuse or dependence and dopamine transporter gene (DAT1). Due to the involvement of dopamine transporter on drug addiction mechanisms, this gene can be a good candidate for molecular studies regarding addiction phenotypes. Methods: A cross-sectional sample of 237 adults, current crack abusers or dependents (DSM-IV TR criteria) from in- and outpatient clinics and 205 community controls were collected in southern Brazil. Subjects were evaluated with ASRS, ASI6 and MINI-Short. IQ was estimated using WAIS. DNA samples extracted from whole blood were genotyped for the 40 bp VNTR of 3`UTR region at DAT1. The hypothesis of association was investigated using Chi-square and Logistic regression tests. Results: A paired analysis showed a higher prevalence in cases than in controls, although not significant, of 10R allele homozygosis (putatively the risk genotype) versus other genotypes (59.9% versus 49.2%; Mcnemar p=0.059; 187 pairs regarding sex, age and ethnic group). The non-paired comparison including all the subjects and considering sex, age and ethnic group as co-variates showed a significative difference (p=0.032 continuity correction), evidencing an increased frequency of 10.10 genotype in cases (59.9%) compared to controls (49.3%). The logistic regression model including sex, age, ethnic group, educational level attentiondeficit/ hyperactivity disorder, current major depressive disorder, generalized anxiety disorder and suicide risk as co-variates also identified a significant effect of 10.10 genotype in crack-cocaine addiction (p=0.04, OR=1.758, CI= 1.026 – 3.012). Conclusion: This is one of the first genetic association studies with crack-cocaine users in the literature, suggesting an influence of the DAT1 gene, namely the 10.10 genotype, in crack-cocaine abuse or dependence. This result corroborates the role of DAT protein in neurobiology of drug addiction and specifically of this drug of abuse. However, even though most of the results presented leads to this direction, there are several confounders that should be considered, which suggests increasing the number of sample subjects and performing more analyses with this and other DAT1 polymorphisms, to confirm and clarify its contribution as a possible risk factor for crack-cocaine abuse or dependence. The genotyping of other genes from dopaminergic system and other neurobiological routes related to the outcome, for future association analyzes that include gene-gene and gene-environment interactions, is also warranted.

Introdução: O crack é uma droga de abuso derivada do refino da cocaína, sendo objeto de preocupação e de estudo há pelo menos duas décadas. A via de administração dessa droga aumenta a chance de um indivíduo se tornar dependente, em comparação com o uso de cocaína. No Brasil, o consumo de crack nos últimos anos se tornou um importante problema de saúde pública, e vem atingindo grupos etários cada vez mais jovens. Apesar de sua importância epidemiológica, há escassez de estudos na literatura sobre a etiologia da dependência dessa droga. O objetivo do presente estudo foi investigar a possibilidade de associação entre o abuso/dependência de crack e o gene do transportador de dopamina (DAT1). Devido ao seu mecanismo de ação da dependência química, esse gene pode ser considerado um bom candidato para estudos moleculares com fenótipos de adição. Método: Uma amostra de 237 abusadores ou dependentes de crack (critérios do DSM-IV TR) internados ou em tratamento ambulatorial e 205 controles comunitários foi coletada no sul do Brasil. A amostra incluiu indivíduos de ambos os sexos, diferentes etnias e idade maior que 18 anos. Os sujeitos foram avaliados com ASRS, ASI6, BIS e MINI-Short. O QI foi estimado utilizando-se o WAIS. As amostras de DNA extraídas do sangue total foram genotipadas para o VNTR de 40 pb da região 3’ UTR do gene DAT1. A hipótese de associação foi investigada utilizando testes de qui-quadrado e regressão logística. Resultados: Uma análise pareada mostrou uma maior prevalência, embora não significante, da homozigose do alelo 10R (considerada como de risco) em relação a outros genótipos, em casos versus controles (59,9% versus 49,2%; Mcnemar p=0,059; 187 pares considerando sexo, idade e grupo étnico). A comparação não pareada incluindo todos os sujeitos e realizada com as covariáveis sexo, idade e grupo étnico mostrou uma diferença significativa (p=0,032 - correção de continuidade), evidenciando frequência aumentada do genótipo 10.10 nos casos (59,9%) comparados aos controles (49,3%). O modelo de regressão logística que incluiu sexo, idade, grupo étnico, nível educacional, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, episódio depressivo maior atual, transtorno de ansiedade generalizada e risco de suicídio como covariáveis também mostrou associação com o genétipo 10.10 (p=0,04, RC=1,758, IC= 1,026 – 3,012). Conclusões: Este é um dos primeiros estudos genéticos de associação com usuários de crack na literatura, sugerindo uma influência do gene DAT1, especialmente o genótipo 10.10, na dependência dessa droga. Esse resultado corrobora o papel da proteína DAT na neurobiologia da dependência química e mais especificamente do crack. Embora a maioria dos achados aqui apresentados leve a esta direção, existem vários confundidores que devem ser considerados, o que nos sugere ampliação do número de sujeitos da amostra e a realização de mais análises com esse e outros polimorfismos do DAT1 para confirmar e compreender sua contribuição como possível fator de risco para a dependência de crack. A continuidade da genotipagem de outros genes do sistema dopaminérgico e outras rotas neurobiológicas que possam estar relacionados ao desfecho, para futuras análises de associação que contemplem também interações gene-gene e gene-ambiente também é fundamental. / Background: Crack-cocaine is a drug of abuse which results from cocaine refine that has been object of concern and study for at least two decades. The administration route of this drug enhances the chance for the individual achieving dependence, comparing to snorted cocaine. In Brazil, crack consumption in the last years has become an important health problem, especially in younger people. Despite its epidemiological importance, there is scarcity of studies about the etiology of this addiction. The aim of this study was to investigate the possibility of association between crack-cocaine abuse or dependence and dopamine transporter gene (DAT1). Due to the involvement of dopamine transporter on drug addiction mechanisms, this gene can be a good candidate for molecular studies regarding addiction phenotypes. Methods: A cross-sectional sample of 237 adults, current crack abusers or dependents (DSM-IV TR criteria) from in- and outpatient clinics and 205 community controls were collected in southern Brazil. Subjects were evaluated with ASRS, ASI6 and MINI-Short. IQ was estimated using WAIS. DNA samples extracted from whole blood were genotyped for the 40 bp VNTR of 3`UTR region at DAT1. The hypothesis of association was investigated using Chi-square and Logistic regression tests. Results: A paired analysis showed a higher prevalence in cases than in controls, although not significant, of 10R allele homozygosis (putatively the risk genotype) versus other genotypes (59.9% versus 49.2%; Mcnemar p=0.059; 187 pairs regarding sex, age and ethnic group). The non-paired comparison including all the subjects and considering sex, age and ethnic group as co-variates showed a significative difference (p=0.032 continuity correction), evidencing an increased frequency of 10.10 genotype in cases (59.9%) compared to controls (49.3%). The logistic regression model including sex, age, ethnic group, educational level attentiondeficit/ hyperactivity disorder, current major depressive disorder, generalized anxiety disorder and suicide risk as co-variates also identified a significant effect of 10.10 genotype in crack-cocaine addiction (p=0.04, OR=1.758, CI= 1.026 – 3.012). Conclusion: This is one of the first genetic association studies with crack-cocaine users in the literature, suggesting an influence of the DAT1 gene, namely the 10.10 genotype, in crack-cocaine abuse or dependence. This result corroborates the role of DAT protein in neurobiology of drug addiction and specifically of this drug of abuse. However, even though most of the results presented leads to this direction, there are several confounders that should be considered, which suggests increasing the number of sample subjects and performing more analyses with this and other DAT1 polymorphisms, to confirm and clarify its contribution as a possible risk factor for crack-cocaine abuse or dependence. The genotyping of other genes from dopaminergic system and other neurobiological routes related to the outcome, for future association analyzes that include gene-gene and gene-environment interactions, is also warranted.

Introdução: O crack é uma droga de abuso derivada do refino da cocaína, sendo objeto de preocupação e de estudo há pelo menos duas décadas. A via de administração dessa droga aumenta a chance de um indivíduo se tornar dependente, em comparação com o uso de cocaína. No Brasil, o consumo de crack nos últimos anos se tornou um importante problema de saúde pública, e vem atingindo grupos etários cada vez mais jovens. Apesar de sua importância epidemiológica, há escassez de estudos na literatura sobre a etiologia da dependência dessa droga. O objetivo do presente estudo foi investigar a possibilidade de associação entre o abuso/dependência de crack e o gene do transportador de dopamina (DAT1). Devido ao seu mecanismo de ação da dependência química, esse gene pode ser considerado um bom candidato para estudos moleculares com fenótipos de adição. Método: Uma amostra de 237 abusadores ou dependentes de crack (critérios do DSM-IV TR) internados ou em tratamento ambulatorial e 205 controles comunitários foi coletada no sul do Brasil. A amostra incluiu indivíduos de ambos os sexos, diferentes etnias e idade maior que 18 anos. Os sujeitos foram avaliados com ASRS, ASI6, BIS e MINI-Short. O QI foi estimado utilizando-se o WAIS. As amostras de DNA extraídas do sangue total foram genotipadas para o VNTR de 40 pb da região 3’ UTR do gene DAT1. A hipótese de associação foi investigada utilizando testes de qui-quadrado e regressão logística. Resultados: Uma análise pareada mostrou uma maior prevalência, embora não significante, da homozigose do alelo 10R (considerada como de risco) em relação a outros genótipos, em casos versus controles (59,9% versus 49,2%; Mcnemar p=0,059; 187 pares considerando sexo, idade e grupo étnico). A comparação não pareada incluindo todos os sujeitos e realizada com as covariáveis sexo, idade e grupo étnico mostrou uma diferença significativa (p=0,032 - correção de continuidade), evidenciando frequência aumentada do genótipo 10.10 nos casos (59,9%) comparados aos controles (49,3%). O modelo de regressão logística que incluiu sexo, idade, grupo étnico, nível educacional, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, episódio depressivo maior atual, transtorno de ansiedade generalizada e risco de suicídio como covariáveis também mostrou associação com o genétipo 10.10 (p=0,04, RC=1,758, IC= 1,026 – 3,012). Conclusões: Este é um dos primeiros estudos genéticos de associação com usuários de crack na literatura, sugerindo uma influência do gene DAT1, especialmente o genótipo 10.10, na dependência dessa droga. Esse resultado corrobora o papel da proteína DAT na neurobiologia da dependência química e mais especificamente do crack. Embora a maioria dos achados aqui apresentados leve a esta direção, existem vários confundidores que devem ser considerados, o que nos sugere ampliação do número de sujeitos da amostra e a realização de mais análises com esse e outros polimorfismos do DAT1 para confirmar e compreender sua contribuição como possível fator de risco para a dependência de crack. A continuidade da genotipagem de outros genes do sistema dopaminérgico e outras rotas neurobiológicas que possam estar relacionados ao desfecho, para futuras análises de associação que contemplem também interações gene-gene e gene-ambiente também é fundamental. / Background: Crack-cocaine is a drug of abuse which results from cocaine refine that has been object of concern and study for at least two decades. The administration route of this drug enhances the chance for the individual achieving dependence, comparing to snorted cocaine. In Brazil, crack consumption in the last years has become an important health problem, especially in younger people. Despite its epidemiological importance, there is scarcity of studies about the etiology of this addiction. The aim of this study was to investigate the possibility of association between crack-cocaine abuse or dependence and dopamine transporter gene (DAT1). Due to the involvement of dopamine transporter on drug addiction mechanisms, this gene can be a good candidate for molecular studies regarding addiction phenotypes. Methods: A cross-sectional sample of 237 adults, current crack abusers or dependents (DSM-IV TR criteria) from in- and outpatient clinics and 205 community controls were collected in southern Brazil. Subjects were evaluated with ASRS, ASI6 and MINI-Short. IQ was estimated using WAIS. DNA samples extracted from whole blood were genotyped for the 40 bp VNTR of 3`UTR region at DAT1. The hypothesis of association was investigated using Chi-square and Logistic regression tests. Results: A paired analysis showed a higher prevalence in cases than in controls, although not significant, of 10R allele homozygosis (putatively the risk genotype) versus other genotypes (59.9% versus 49.2%; Mcnemar p=0.059; 187 pairs regarding sex, age and ethnic group). The non-paired comparison including all the subjects and considering sex, age and ethnic group as co-variates showed a significative difference (p=0.032 continuity correction), evidencing an increased frequency of 10.10 genotype in cases (59.9%) compared to controls (49.3%). The logistic regression model including sex, age, ethnic group, educational level attentiondeficit/ hyperactivity disorder, current major depressive disorder, generalized anxiety disorder and suicide risk as co-variates also identified a significant effect of 10.10 genotype in crack-cocaine addiction (p=0.04, OR=1.758, CI= 1.026 – 3.012). Conclusion: This is one of the first genetic association studies with crack-cocaine users in the literature, suggesting an influence of the DAT1 gene, namely the 10.10 genotype, in crack-cocaine abuse or dependence. This result corroborates the role of DAT protein in neurobiology of drug addiction and specifically of this drug of abuse. However, even though most of the results presented leads to this direction, there are several confounders that should be considered, which suggests increasing the number of sample subjects and performing more analyses with this and other DAT1 polymorphisms, to confirm and clarify its contribution as a possible risk factor for crack-cocaine abuse or dependence. The genotyping of other genes from dopaminergic system and other neurobiological routes related to the outcome, for future association analyzes that include gene-gene and gene-environment interactions, is also warranted.

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