Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Aucun essai clinique hasardisé permettant de confirmer l'efficacité des traitements pharmacologiques employés en clinique pour le delirium n'a été réalisé en cancer avancé. L'objectif principal de l'étude consistait à évaluer la faisabilité d'un essai clinique hasardisé à simple insu sur les traitements pharmacologiques du delirium chez cette population. L'objectif secondaire consistait à évaluer l'efficacité thérapeutique des interventions étudiées (halopéridol, méthylphénidate, risperidone, placebo). Les résultats obtenus démontrent que la faisabilité des essais cliniques est hautement problématique en cancer avancé, notamment à cause du faible recrutement. Aucune mesure préliminaire d'efficacité des interventions n'a pu être obtenue. L'efficacité de l'halopéridol et des psychostimulants (méthylphénidate) a dû être évaluée en analysant une banque de données et en effectuant une revue de la littérature, respectivement. Selon ces analyses, des doses initiales d'au moins 2 mg d'halopéridol réduiraient la durée du delirium et le méthylphénidate améliorerait les fonctions cognitives des patients en phase avancée de cancer.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le MPH est le médicament le plus prescrit pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA/H). Sa prescription de l’enfance à l’âge adulte et notamment chez les femmes en âge de procréer soulève des questions sur les effets à long terme d’un tel traitement sur le cerveau en développement. À ce jour, aucune information n’est disponible concernant la présence ou non de modifications neurobiologiques à l’âge adulte consécutives à une exposition prénatale au MPH. Nous avons utilisé un modèle d'exposition prénatale au MPH chez le rat pour étudier les conséquences d'un tel traitement sur le fonctionnement du cerveau adulte. L'imagerie scintigraphique a été réalisée pour comparer les profils métaboliques cérébraux des rats exposés en prénatal au MPH vs témoins. L'aspect structural de leur système dopaminergique a été évalué avec un immunomarquage de la TH et l'aspect fonctionnel à l'aide de microdialyse in vivo et d'immunohistochimie c-Fos dans des conditions basales et après stimulation dopaminergique. Parallèlement, l'évaluation comportementale de ces animaux vis-àvis de récompense naturelle ou synthétique ainsi que leur réactivité vis-à-vis de l'effet locomoteur de la cocaïne a été étudiée. Les animaux exposés en prénatal au MPH affichent des altérations neurobiologiques structurales et fonctionnelles associées au système dopaminergique et à sa réactivité suite à une administration de cocaïne. Nos résultats montrent aussi que ces animaux présentent une altération de la préférence et de la motivation au sucre (renforçateur naturel) alors qu'aucune différence de motivation pour s'auto-administrer de la cocaïne (renforçateur synthétique) n'a été décelée. Cependant, ces animaux montrent une baisse de sensibilité aux effets locomoteurs de la cocaïne. À notre connaissance, notre étude préclinique est la première qui rapporte des modifications neurobiologiques à long terme après une exposition prénatale au MPH. / MPH is the gold standard medication for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorders (ADHD). MPH extended prescription to adult patients raises the question of MPH's long-term effects during brain development when it is administered to ADHD women of childbearing age. There is still no information regarding the neurobiological modifications consecutive to a prenatal exposure to MPH. We used a rat model of prenatal exposure to MPH to investigate the consequences of such treatment on adult brain functioning. Rats prenatally exposed to MPH displayed structural and functional neurobiological alterations related to dopaminergic system and its reactivity to cocaine administration. Furthermore, these animals showed behavioral changes towards natural or synthetic rewards. To our knowledge, this is the first preclinical study reporting long-lasting neurobilogical modifications after a prenatal exposure to MPH.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 octobre 2023) / CONTEXTE : L'apparition de troubles cognitifs à la suite de traitements anticancéreux touche une proportion substantielle des patientes ayant un cancer du sein, affectant principalement les fonctions exécutives, la vitesse de traitement de l'information, la mémoire épisodique et la mémoire de travail. Le méthylphénidate pourrait contribuer à améliorer la qualité de vie de ces patientes. OBJECTIF: Explorer l'effet du méthylphénidate sur l'expérience de la perception des troubles cognitifs et leurs conséquences sur le vécu des patientes traitées pour un cancer du sein non métastatique. MÉTHODOLOGIE : Volet qualitatif d'une étude clinique randomisée à double insu comparant les effets du méthylphénidate versus un placebo sur l'expérience subjective des difficultés cognitives et d'autres symptômes suite aux traitements oncologiques chez des femmes en rémission d'un cancer du sein non métastatique. Les participantes furent évaluées à l'aide d'entrevues individuelles semi-structurées. Les entrevues ont été retranscrites intégralement. Une analyse thématique des verbatims basée sur le modèle de Wilson et Cleary a été réalisée. RÉSULTATS: Neuf (9) participantes ont reçu le méthylphénidate et onze, le placebo. Avant l'intervention, les participantes percevaient une atteinte de leurs capacités intellectuelles, une fatigabilité physique, de l'anxiété et de l'irritabilité. Elles ont clairement décrit que leurs difficultés cognitives affectaient de façon marquée leur vie familiale, sociale et professionnelle. Après l'intervention, les participantes recevant le méthylphénidate étaient plus nombreuses que les autres à rapporter une amélioration: de la concentration, de la capacité à effectuer plusieurs tâches à la fois, de l'énergie, du bien-être émotionnel, du rendement au travail, de l'organisation des tâches, du confort et de la qualité de vie liée à la santé. CONCLUSION : Le méthylphénidate entraine une amélioration réelle dans l'expérience de vie des patientes, d'où la pertinence d'une étude de phase III afin d'évaluer l'efficacité du méthylphénidate chez les patientes traitées pour un cancer du sein . / BACKGROUND: A substantial proportion of breast cancer patients develop cognitive disorders following cancer treatment, mainly affecting executive function, information processing speed, episodic memory and working memory. Methylphenidate could help improve these patients' quality of life. OBJECTIVE: To explore the effect of methylphenidate on the experience of perceived cognitive impairment and its consequences on the experience of patients treated for non-metastatic breast cancer. METHODOLOGY: Qualitative component of a double-blind randomized clinical trial comparing the effects of methylphenidate versus placebo on the subjective experience of cognitive difficulties and other symptoms following oncological treatments in women in remission from non-metastatic breast cancer. Participants were evaluated using individual semi-structured interviews. Interviews were transcribed in full. A thematic analysis of verbatims based on Wilson and Cleary's model was performed. RESULTS: Nine (9) participants received methylphenidate and 11 received placebo. Before the intervention, the participants perceived an impairment of their intellectual abilities, physical tiredness, anxiety and irritability. They clearly described how their cognitive difficulties markedly affected their family, social and professional lives. After the intervention, participants receiving methylphenidate were more likely than others to report improvements in: concentration, multitasking, energy, emotional well-being, work performance, task organization and comfort, and health-related quality of life. CONCLUSION: Methylphenidate brings about a real improvement in patients' experience of life, hence the relevance of launching a Phase III study to assess the efficacy of methylphenidate in patients treated for breast cancer.

Titre de l'écran-titre (visionné le 7 septembre 2023) / Introduction : Les traitements oncologiques occasionnent des troubles cognitifs (TC) persistants. Aucun traitement pharmacologique ne s'est avéré efficace pour les améliorer. Objectifs : Évaluer la faisabilité de l'utilisation du méthylphénidate (MP) pour traiter les TC chez des femmes ayant terminé leurs traitements pour un cancer du sein de stade I-III depuis au moins six mois en vue de réaliser une étude de phase III. Estimer les effets du MP sur les TC et la fatigue ainsi que son profil d'effets secondaires. Méthodologie : Essai randomisé à double insu de phase II MP (10 mg/jour pour 14 jours puis 20mg/jour pour 14 jours) versus placebo. Le Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) a été administré aux Jours 0, 15 et 29. Résultats : Vingt femmes (âge moyen=50,2 ans) ont été randomisées. Neuf ont reçu le MP et 11, le placebo. Huit (40%) avaient un cancer de stade III. Toutes (100%) ont subi une chirurgie et de la radiothérapie et 16 (80%), de la chimiothérapie. Les symptômes autodéclarés étaient d'une gravité légère à modérée et transitoires. Trois toxicités d'hypertension grade 1 ont été identifiées, dont une dans le groupe MP. Une ANCOVA mixte a révélé un effet d'interaction significatif entre le MP et le temps au niveau du Jour 29 (p=0,02) pour la sous-échelle Perceived Cognitive Impairments du FACT-Cog. Seul le groupe MP a montré des améliorations significatives ou des tendances vers des améliorations significatives dans certaines sous-échelles du FACT-Cog entre les jours 15 et 29. Le MP n'a pas aggravé ni causé de symptômes physiques, psychologiques, d'insomnie, d'anxiété, de dépression, de détresse ou de fatigue. Conclusion : Une étude de phase III utilisant cette approche est faisable. Le MP pourrait être efficace pour améliorer les TC dans cette population, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / Introduction: Oncology treatments cause persistent cognitive impairment (CRCI). No pharmacological intervention has been shown to improve them. Objectives: To assess the feasibility of using methylphenidate (MPH) to treat CRCI in women who completed treatment for breast cancer stage I-III at least six months prior, with a goal of conducting a phase III study. To estimate the effects of MPH on CRCI and fatigue as well as its side-effect profile. Methodology: Randomized double-blinded phase II trial of MPH (10 mg/day for 14 days then 20mg/day for 14 days) versus placebo. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) was administered on Days 0, 15, and 29. Results: Twenty women (mean age=50.2 years) were randomized. Nine received MPH, and 11 received placebo. Eight (40%) had stage III cancer. All (100%) underwent surgery and radiotherapy, and 16 (80%) chemotherapy. Self-reported symptoms were mild to moderate in severity and transient. Three grade 1 hypertension toxicities were identified, including one in the MPH group. A mixed ANCOVA revealed a significant interaction effect between MPH and time at Day 29 (p=0.02) for the Perceived Cognitive Impairments subscale of the FACT-Cog. Only the MPH group showed significant or trends towards significant improvements in certain FACT-Cog subscales between Days 15 and 29. MPH did not aggravate or cause physical, psychological, insomnia, anxiety, depression, distress, or fatigue symptoms. Conclusion: A phase III study using this approach is feasible. MPH could be effective in improving CRCI in this population, but further studies are needed to confirm these results.

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est un des troubles comportementaux le plus commun chez les enfants. TDAH a une étiologie complexe et des traitements efficaces. Le médicament le plus prescrit est le méthylphénidate, un psychostimulant qui bloque le transporteur de la dopamine et augmente la disponibilité de la dopamine dans la fente synaptique. Des études précliniques et cliniques suggèrent que le cortisol peut potentialiser les effets de la dopamine. Un dysfonctionnement du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est associé avec plusieurs maladies psychiatriques comme la dépression, le trouble bipolaire, et l’anxiété. Nous avons fait l’hypothèse que le cortisol influence l’efficacité du traitement des symptômes du TDAH par le méthylphénidate. L’objectif de cette étude est de mesurer les niveaux de cortisol le matin au réveil et en réponse à une prise de sang dans un échantillon d’enfants diagnostiqué avec TDAH âgé de 8 ans. Le groupe était randomisé dans un protocole en chassé croisé et en double aveugle avec trois doses de méthylphénidate et un placebo pour une période de quatre semaines. Les enseignants et les parents ont répondu aux questionnaires SWAN et à une échelle d’évaluation des effets secondaires. Les résultats ont démontrés qu’un niveau de cortisol élevé au réveil prédit les sujets qui ne répondent pas au traitement du TDAH, si on se fie aux rapports des parents. En plus, la réactivité au stress élevé suggère un bénéfice additionnel d’une dose élevée de méthylphénidate selon les enseignants. Aussi, les parents rapportent une association entre la présence de troubles anxieux co-morbide avec le TDAH et une meilleure réponse à une dose élevée. Cette étude suggère qu’une forte réactivité de l’axe HHS améliore la réponse clinique à des doses élevées, mais qu’une élévation chronique du niveau de cortisol pourrait être un marqueur pour les non répondeurs. Les résultats de cette étude doivent être considérés comme préliminaires et nécessitent des tests plus approfondis des interactions possibles entre les médicaments utilisés pour traiter le TDAH et l’axe HHS. / ADHD is the most common behavioural disorder in children with complex aetiology and efficacious treatments. The most prescribed medication for ADHD is methylphenidate, a psychostimulant that blocks the dopamine transporter and increases dopamine availability in the synaptic cleft. Preclinical and clinical studies show that cortisol may enhance dopamine effects. Dysregulation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis is also associated with many psychiatric disorders such as depression, bipolar disease, and anxiety. We hypothesized that cortisol has an influence on the efficacy of the treatment of ADHD symptoms with methylphenidate. The objective of this study was to measure the salivary level of cortisol in a sample of 8-year-old children with ADHD upon waking and in response to a venipuncture. The children were then randomized to three doses of methylphenidate and a placebo in a double-blind cross-over design. Teachers and parents rated the behaviour of the children using the SWAN and a side effect rating scale. The results showed that high morning cortisol is a good predictor of a nonresponder under active medication, as reported by parents. Also, the high stress reactivity group, but not the low stress reactivity group, demonstrated a greater benefit going to a higher dose of methylphenidate, according to teachers. In addition, parents demonstrated an association between anxiety comorbid disorders and a better response to a high dose of methylphenidate. This study suggests that a strong reactivity of the HPA axis improves the clinical response at high dose, but that chronically elevated cortisol might be a marker for non responders. The results of this study should be seen as preliminary and require further testing of the possible interactions between ADHD medication and HPA activity.

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Au Canada et au Québec, des dizaines de milliers d’individus sont touchés chaque année par les séquelles consécutives à un traumatisme craniocérébral (TCC) (Brain Injury Canada, 2018). Des déficits de l’attention, de la mémoire épisodique, de la mémoire de travail et des fonctions exécutives sont fréquemment observés et persistants chez cette population. Le but de cette recherche effectuée à double insu était de venir étudier si l’administration d’une médication psychostimulante en phase précoce, en l’occurrence l’Amantadine ou le Méthylphénidate, pouvait réduire la durée de l’amnésie post-traumatique (APT) chez les participants en comparaison à l’évolution naturelle suivant le TCC (groupe placebo). L’étude visait également à documenter si la continuité de cette médication pouvait possiblement avoir un impact sur l’amélioration des différentes fonctions cognitives en phase de réadaptation. Enfin, il était également visé de documenter les effets potentiels de la médication psychostimulante sur les habitudes de vie et la qualité de vie de l’individu. Initialement, une étude randomisée contrôlée à double-insu était privilégié pour la présente étude. Or, des difficultés de recrutement majeures ont mené à une révision des analyses prévues, résultant en la présentation d’études de cas multiples. En phase précoce, l’analyse de l’évolution des participants ne permet pas de soutenir un impact clair de la médication psychostimulante sur les mesures d’éveil. Un effet de l’âge est cependant observé, où les jeunes participants (£ 40 ans) présentent une durée d’APT plus courte que les participants plus âgés (> 40 ans). En phase de réadaptation, l’utilisation d’une médication psychostimulante ne permet pas d’observer une amélioration plus rapide ou marquée des fonctions cognitives. La majorité des participants, tous groupes confondus, présentent toujours des déficits cognitifs cliniquement significatifs au dernier temps de mesure de l’étude (T4 ; huit semaines post-APT). La présence d’une surcharge cognitive et affective associée à la survenue du TCC apparaît également nuire à la récupération fonctionnelle optimale des participants. Ainsi, la présente étude confirme l’hétérogénéité interindividuelle des séquelles suivant un TCC. Considérant la faisabilité limitée d’un traitement psychostimulant auprès de cette population et l’impact mitigé de ces molécules sur l’évolution des participants, des traitements alternatifs devraient être envisagés afin de cibler les difficultés cognitives, psychologiques et sociales répertoriées et persistantes suivant le TCC. / In Canada and Quebec, thousands of individuals are affected each year by cognitive sequelae resulting from traumatic brain injury (TBI) (Brain Injury Canada, 2018). Deficits of attention, episodic memory, working memory and executive functions are frequently observed and persistent in this population. The purpose of this double-blind study was to investigate if whether the use of psychostimulant medication, i.e. Amantadine or Methylphenidate, could reduce the duration of post-traumatic amnesia (PTA) in participants compared to the natural awakening evolution following TBI (placebo group). The study also aimed to document whether the continuity of this medication could improve cognitive recovery during the rehabilitation phase. Finally, it was also intended to document the potential impact of psychostimulant drugs on life habits and quality of life following TBI. Initially, a double-blind placebo controlled protocol was favored for this study. However, major recruitment difficulties led to present the results as multiple case studies. In the early phase, analysis of participants awakening trajectory do not support a clear impact of the medication on PTA duration. However, an effect of age is observed, where younger participants (£ 40 years old) recover faster from their PTA than older participants (> 40 years old). In the rehabilitation phase, no clear impact of psychostimulant drugs on cognitive recovery is observed. The majority of participants, regardless of allocation groups, still show clinically significant cognitive deficits at the end of the study (eight weeks post-APT). Moreover, cognitive and affective overload associated with TBI appears to hinder optimal functional recovery. Thus, the present study confirms the interindividual heterogeneity of sequelae following TBI. Considering the limited feasibility of a psychostimulant treatment with this vulnerable population and the mixed impacts of these drugs on awakening and cognitive recovery, alternative treatments should be considered in order to address the cognitive, psychological and social difficulties that could be persistent following TBI.