Les androgènes contrôlent la prolifération des cellules de prostate en activant le récepteur des androgènes (AR). Une exposition prolongée à des concentrations élevées de ces hormones sexuelles mâles favorise toutefois un cancer de la prostate (PCa). La suppression des hormones consiste en un traitement fort utilisé, concrétisé entre autres par l'utilisation d'anti-androgènes, tel le Casodex. De nombreuses études sur des lignées cellulaires de PCa en culture montrent que l'homéostasie des androgènes dépend entre autres des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 2B15 et 2B17. Ce projet de maîtrise s'intéresse d'une part à préciser la régulation des UGT2B15 et 2B17 par le traitement hormonal, représenté par le Casodex, et, d'autre part, à valider in vivo ces observations. Le traitement des lignées cellulaires de PCa AR+ LNCaP et LAPC-4 avec du Casodex dans du milieu avec sérum a induit les UGT2B15/2B17 de façon dose- et temps-dépendantes, tel que déterminé aux niveaux transcriptionnel, protéique et activité avec des PCR en temps réel, des immunobuvardages avec des anticorps spécifiques et des essais enzymatiques de glucuronidation. L'utilisation d'une lignée cellulaire LNCaP contenant un ARN interfèrent inductible contre l'AR a révélé que l'induction des UGT2B15 et 2B17 est AR-dépendante, mais que leur régulation par le Casodex implique AR uniquement pour TUGT2B15. En parallèle, deux types de souris transgéniques pour YUGT2B15 humaine ont été créés en utilisant la portion codante ainsi que l'intron 1 du gène humain, dont l'expression est contrôlée soit par le promoteur de 2,4kb d, UGT2B15 (Tg-p2B15), résultant en une distribution tissulaire similaire à l'humain, soit par le promoteur prostate-spécifique de la probasin (Tg-pProba), confinant l'expression du transgène à la prostate. La caractérisation de ces modèles est présentement en cours. En somme, l'utilisation du Casodex démontre une régulation fine des UGT par les androgènes, qui pourra être approfondie ultérieurement in vivo avec les souris transgéniques.

Titre de l'écran-titre (visionné le 17 avril 2023) / « Ce mémoire de maîtrise, présente l'étude de l'efficacité d'une nouvelle stratégie thérapeutique impliquant des inhibiteurs d'interface du complexe CRIF1-CDK2 (Facteur 1 Interagissant avec le CR6-Kinase Dépendante de la Cycline 2) pour contrer la résistance au taxol dans le traitement du cancer du sein triple négatif (CSTN). Le CSTN est un sous-type très agressif qui représente environ 15 % de tous les cancers du sein. Les options de traitement disponibles pour le CSTN sont limitées en raison de l'absence de trois récepteurs. La chimiothérapie demeure le pilier du traitement médical systémique pour le CSTN. Néanmoins, après quelques mois de traitement, 50% des patientes développent une résistance contre l'agent chimique utilisé: le taxol. Le présent projet s'adresse à cette catégorie des patientes. L'objectif principal de cette étude était donc de vérifier la capacité de deux inhibiteurs sélectifs de l'interface du complexe CRIF1-CDK2 : F1142-3225 et F0922-0913 à promouvoir l'action du taxol. Les sous-objectifs étaient de tester ces deux inhibiteurs pour : i) déterminer leur activité antiproliférative sur deux lignées CSTN : MDA-MB-231 et MDA-MB-468 et la lignée des cellules de sein normales : MCF-10A. Et de vérifier leur effet sur ii) le contrôle du cycle cellulaire, et iii) l'expression du CDK2 dans ces trois lignées. Nos principaux résultats ont montré que lorsqu'ils sont appliqués seuls ou combinés au taxol, ces deux inhibiteurs sélectifs ont réduit significativement la viabilité des cellules CSTN et ils ont modulé le cycle des cellules cancéreuses induisant des dommages irréparables dans ces dernières, les conduisant à l'apoptose, et ce sans affecter les cellules non-cancéreuses. Ils présentent donc des avantages de spécificité et de sélectivité en augmentant significativement la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Dans l'ensemble, ces inhibiteurs sélectifs peuvent servir de voie thérapeutique attrayante pour promouvoir la chimiosensibilité dans le cancer du sein triple négatif. » / « This master's thesis presents the study of the effectiveness of a new therapeutic strategy involving interface inhibitors of the CRIF1-CDK2 complex (Factor 1 Interacting with CR6-Cyclin Dependent Kinase 2) to counter resistance to taxol in the treatment of triple negative breast cancer (TNBC). TNBC is a very aggressive subtype that accounts for about 15% of all breast cancers. The available treatment options for TNBC are limited due to the absence of three receptors. Chemotherapy remains the mainstay of systemic medical treatment for TNBC. Nevertheless, after a few months of treatment, 50% of patients develop resistance against the chemical agent used: taxol. This project is aimed at this category of patients. The main objective of this study was to verify the ability of two selective CRIF1-CDK2 interface inhibitors: F1142-3225 and F0922-0913 to promote the action of taxol. The sub-objectives were to test these two inhibitors to: i) determine their antiproliferative activity on two CSTN cell-lines: MDA-MB-231 and MDA-MB-468, and the cell-line MCF-10A, representing normal breast cells. And to verify their effect on ii) the control of the cell cycle, and iii) the expression of CDK2 in these three cell-lines. Our main results showed that when applied alone or combined with taxol, these two selective inhibitors significantly reduced the viability of TNBC cells and they modulated the cell-cycle of cancerous cells inducing irreparable damage in the latter, leading them to apoptosis, without affecting non-cancerous cells. Therefore, they have advantages of specificity and selectivity by significantly increasing the sensitivity of cancer cells to chemotherapy. Taken together, these selective inhibitors may serve as an attractive therapeutic strategy to promote chemosensitivity in triple-negative breast cancer. »

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Aucun essai clinique hasardisé permettant de confirmer l'efficacité des traitements pharmacologiques employés en clinique pour le delirium n'a été réalisé en cancer avancé. L'objectif principal de l'étude consistait à évaluer la faisabilité d'un essai clinique hasardisé à simple insu sur les traitements pharmacologiques du delirium chez cette population. L'objectif secondaire consistait à évaluer l'efficacité thérapeutique des interventions étudiées (halopéridol, méthylphénidate, risperidone, placebo). Les résultats obtenus démontrent que la faisabilité des essais cliniques est hautement problématique en cancer avancé, notamment à cause du faible recrutement. Aucune mesure préliminaire d'efficacité des interventions n'a pu être obtenue. L'efficacité de l'halopéridol et des psychostimulants (méthylphénidate) a dû être évaluée en analysant une banque de données et en effectuant une revue de la littérature, respectivement. Selon ces analyses, des doses initiales d'au moins 2 mg d'halopéridol réduiraient la durée du delirium et le méthylphénidate améliorerait les fonctions cognitives des patients en phase avancée de cancer.

Le cancer carcinoïde est une maladie rare caractérisée par des tumeurs neuroendocrines résistantes aux agents chimiothérapeutiques occasionnant un traitement difficile de celles-ci. Notre laboratoire travaille sur l'enzyme poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) impliquée dans différentes voies de réparation de l'ADN. La grande efficacité de ces voies est une des raisons pouvant expliquer la résistance observée des tumeurs neuroendocrines. Le but de ce projet était de déterminer le rôle de la PARP-1 dans le traitement du cancer carcinoïde par chimiothérapie. Nous avons obtenu un effet de potentialisation de la streptozotocine caractérisé par un ralentissement de la croissance cellulaire et de la réparation des dommages lors de l'inhibition de la PARP-1. D'un autre côté, nous avons constaté que le «knock down» de la PARP-1 résulte en une diminution du volume tumoral in vivo. Nos résultats montrent donc que la PARP-1 peut devenir une cible thérapeutique dans le traitement du cancer carcinoïde.

Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La radiothérapie interne sélective (selective internal radiation therapy, SIRT) utilisant des microsphères marquées à l’Yttrium-90 est une technique émergente de traitement des tumeurs hépatiques. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à étudier les relations entre traitements systémiques et SIRT à travers un modèle in vitro et deux études cliniques rétrospectives. Les différents résultats obtenus suggèrent des pistes de développement clinique. Dans le cholangiocarcinome, l’utilisation d’une chimiothérapie concomitante pourrait être associée à de meilleurs résultats, comme suggérés dans l’étude in vitro et l’étude clinique. Dans le carcinome hépatocellulaire, nos résultats confirment l’intérêt déjà suggérée de la SIRT en cas de thrombose porte ; nos résultats peuvent aussi suggérer l’intérêt d’augmenter la dose et de sélectionner les patients ayant une bonne fixation de la thrombose tumorale comme meilleurs candidats à la SIRT. / Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with microspheres loaded with Yttrium-90 is an emerging locoregional treatment of liver malignancies. In this work, we studied potential relationships between systemic treatment and SIRT in an in vitro model and two retrospective clinical studies. The results obtained may generate new hypotheses for clinical development. Regarding cholangiocarcinoma, concomitant use of chemotherapy may be associated with better outcomes, as suggested by both the in vitro and clinical retrospective data. Regarding hepatocellular carcinoma, our results confirmed previous interest in SIRT in case of portal vein thrombosis; our results might also suggest potential improvement by increasing the dose delivered, and the need to select patients with good targeting of the thrombosis as better candidate for SIRT. These results should be confirmed in prospective studies, currently ongoing.

Le présent mémoire doctoral avait pour objectif d’évaluer la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein débutant leur chimiothérapie, une population particulièrement à risque de développer des difficultés de sommeil. Cette intervention a été élaborée à partir du protocole de thérapie cognitivecomportementale de l’insomnie (TCC-I) développé par Morin (1993) et de la thérapie cognitive-comportementale de l’insomnie comorbide au cancer autoadministrée développée par Savard, Villa, Simard, Ivers et Morin (2011). L’intervention développée prenait la forme d’un bref dépliant préventif (15 pages) qui se voulait simple, accessible et attrayant afin de susciter l’intérêt des patientes ne présentant pas initialement de difficultés de sommeil cliniquement significatives. Vingt participantes ont reçu le dépliant lors de leur premier traitement de chimiothérapie. Un mois plus tard, une entrevue téléphonique a été effectuée pour évaluer la satisfaction envers le dépliant préventif ainsi que l’adhérence aux stratégies proposées. Un objectif secondaire était de vérifier si la satisfaction et l’adhérence à l’égard de l’intervention préventive variaient selon certaines variables sociodémographiques (ex., l’âge, le revenu et le niveau de scolarité) ainsi que le niveau de littératie de la santé. Les résultats obtenus sont encourageants et confirment la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein au début de leur trajectoire de soins. En effet, un taux de satisfaction élevé et un taux d’adhérence modéré ont été observés et les commentaires recueillis sur l’intervention préventive étaient majoritairement positifs. Enfin, les résultats de cette étude de faisabilité, quoique préliminaires, soutiennent la pertinence d’adopter une approche préventive de l’insomnie afin d’éviter que cette problématique gagne en sévérité et nécessite le recours à des interventions moins accessibles et plus coûteuses.

La plupart des molécules utilisées en chimiothérapie conventionnelle, bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or, de plus en plus de chimiorésistances se rencontrent au niveau des cellules cancéreuses vis-à-vis de ce type de molécules. Face à cette situation il devient urgent de trouver des molécules ayant des mécanismes d’action différents et capables de court-circuiter spécifiquement les mécanismes de résistance des cellules cancéreuses. <p>La stratégie mise en place lors de ce travail a été de partir d’une molécule naturelle issue d’un extrait de la racine de Glycyrrhiza glabra qui présentait déjà une activité anti tumorale marquée. L’intérêt du travail a été de dériver l’acide 18β-glycyrrhétinique de manière originale afin de potentialiser son effet anticancéreux, notamment vis-à-vis de huit lignées cellulaires présentant des résistances plus ou moins marquées aux stimuli pro-apoptotiques. Ainsi après avoir caractérisé la pureté et la stabilité de cette série de nouvelles molécules, nous avons retenu les dérivés les plus intéressants en termes d’inhibition in vitro de la prolifération cellulaire. Sur base de ce premier choix, nous avons investigué des cibles spécifiques décrites dans la littérature pour les hémidérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique :le protéasome 26S et le récepteur nucléaire PPARγ. Cette étude nous a permis de retenir un dérivé en particulier capable d’inhiber à 50% les trois sites catalytiques du protéasome sans toutefois inhiber PPARγ :le N-(2-{3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ureido}ethyl)-glycyrrhetinamide (6b). Nous avons ensuite évalué ce composé sur un ensemble de 333 kinases afin de déterminer un profil antitumoral plus large pour ce type de molécule. <p>Le profil pharmacologique in vitro de ce dérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique nous a amenés à étudier son comportement in vivo chez la souris saine. A cette fin, une étude de préformulation nous a permis de définir une formulation galénique optimale pour ce composé, la nanoémulsion qui a servi à déterminer une dose maximale tolérée (indice DMT) par la souris saine. Nous avons ensuite travaillé à une dose non toxique pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique chez la souris saine, par voie d’administration intraveineuse et par voie orale. <p>Les conclusions de cette étude nous montrent que le dérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique que nous avons mis au point présente de remarquables caractéristiques pharmacologiques in vitro et un comportement in vivo proche de la molécule naturelle. Des études d’activité in vivo devraient débuter prochainement.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Plusieurs femmes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein affirment percevoir des changements au niveau de leur mémoire et de leur habileté à penser clairement. À cet effet, les études transversales qui ont évalué la relation entre le fonctionnement cognitif et la chimiothérapie ont révélé que les patientes traitées par chimiothérapie présentent une performance altérée à des tests neuropsychologiques standards comparativement à des patientes traitées sans chimiothérapie ou à des femmes en bonne santé. Cependant, puisque les participantes de ces études ont été évaluées à une seule reprise et ce, plusieurs mois à plusieurs années suivant la fin des traitements, il est impossible de déterminer si ces altérations cognitives sont secondaires à la chimiothérapie ou si elles reflètent plutôt une condition pré-existante. L'objectif principal de la présente étude consiste donc à comparer de façon prospective l'impact d'un traitement de chimiothérapie à celui de la radiothérapie sur le fonctionnement cognitif de femmes traitées pour un cancer du sein non métastatique. Pour ce faire, 41 femmes recevant de la chimiothérapie et 40 femmes traitées par radiothérapie administrée sans chimiothérapie pour un cancer du sein ont été évaluées au pré-traitement, au post-traitement et à un suivi 3 mois par le biais de tests neuropsychologiques standards. Les résultats obtenus à une analyse de covariance à mesures répétées en modèle mixte suggèrent que le fait d'avoir reçu un traitement oncologique, qu'il s'agisse ou non de chimiothérapie, affecte négativement les capacités de recrutement de l'information en mémoire verbale. En revanche, la chimiothérapie aurait un impact négatif spécifique sur les capacités d'évocation au plan verbal. De plus, seules les patientes traitées par chimiothérapie ont rapporté subjectivement une augmentation du niveau d'altérations cognitives. Cependant, les altérations cognitives perçues ne sont pas apparues associées au fonctionnement cognitif mesuré objectivement, alors qu'elles se sont avérées associées aux symptômes de dépression, d'anxiété, de fatigue, d'insomnie et de ménopause. Ces résultats contribuent au développement d'une meilleure compréhension de la relation entre les traitements oncologiques et le fonctionnement cognitif. Il apparaît maintenant important de s'intéresser aux mécanismes sous-jacents et aux répercussions de ces difficultés sur le fonctionnement quotidien des patientes.

Le présent mémoire doctoral visait à investiguer, en contexte naturel et chez des femmes atteintes d'un cancer du sein, l'effet d'atténuation du stress par le soutien social dans la relation entre le stress, le fonctionnement immunitaire et les infections pendant et après la chimiothérapie. Plus précisément, l'étude a d'abord examiné la relation entre les stresseurs liés au cancer mesurés avant la chimiothérapie et les infections évaluées pendant et après celle-ci. Par la suite, elle a évalué l'effet modérateur du soutien social dans la relation entre le stress et les infections pendant la chimiothérapie, puis l'effet de médiation du fonctionnement immunitaire de cette même relation. Enfin, l'effet de modération par le soutien social de la relation de médiation entre le stress, le fonctionnement immunitaire et les infections a été exploré. Le mémoire est une analyse secondaire d'une étude prospective et longitudinale menée auprès de 50 patientes sur le point de recevoir des traitements de chimiothérapie pour un cancer du sein. Le projet actuel analyse des données récoltées à trois temps de mesure de cette étude soit : 1) le prétraitement (T1), qui avait lieu au moins une semaine avant le début de la chimiothérapie; 2) le suivi post-traitement (T2), qui avait lieu de 10 à 14 jours après le dernier traitement de chimiothérapie; et 3) le suivi trois mois (T3). La perception de soutien social fonctionnel, le statut matrimonial et les stresseurs liés au cancer ont été évalués par questionnaire au T1. Pour évaluer les paramètres immunitaires, un prélèvement sanguin a été effectué au T2 et au T3. Enfin, les épisodes et les symptômes infectieux survenus depuis le dernier temps de mesure ont aussi été évalués au T2 et au T3. Des analyses de régression linéaire, ainsi que des modèles de modération, de médiation et de médiation modérée ont été réalisés pour tester les hypothèses. Il a été observé qu'un niveau de stress plus élevé avant la chimiothérapie était associé à une occurrence d'infections plus élevée pendant la chimiothérapie, mais pas trois mois plus tard. La relation entre le stress et les infections n'était pas significativement expliquée par les marqueurs immunitaires analysés (nombre absolu et pourcentage de neutrophiles, nombre et ratio de lymphocytes NK CD16+, CD56+ et CD16+/56+, nombre et ratio de lymphocytes T CD3 +). Un effet atténuateur modéré du soutien social (mesuré par le statut matrimonial seul et par une combinaison du statut matrimonial et du soutien perçu de la part des amis) de la relation entre le stress et le risque infectieux a été obtenu. La plus forte relation entre le stress et les infections a été observée chez les patientes célibataires qui rapportaient un soutien des amis plus faible, alors que la iii plus faible relation a été obtenue chez les patientes en couple rapportant un soutien plus élevé de la part des amis. Les résultats de l'étude suggèrent que les femmes qui vivent davantage de stress lié à leur cancer avant de recevoir les traitements de chimiothérapie sont plus à risque de développer des infections pendant ceux-ci. Le fait d'être en couple et de percevoir un soutien plus élevé de la part des amis auraient un effet atténuateur de l'impact délétère du stress sur le risque infectieux.