Les hépatites virales constituent un enjeu majeur de santé public dans le domaine des maladies infectieuses. L’enjeu pour les prochaines années sera de mettre en œuvre des stratégies de dépistage et de de prise en charge des hépatites virales et du VIH, en particulier chez les usagers de drogue par voie intraveineuse et dans les pays à ressources limitées. Dans ce travail de thèse nous avons évalué des outils et des stratégies nouvelles pour améliorer le diagnostic et la prise en charge des infections par le VIH et le VHC dans les pays du Sud. Notre première étude porte sur l’évaluation de la performance diagnostique de la primo-infection du VIH sur Dried serum spot (DSS) par rapport aux tests rapides. Cette étude a été rétrospectivement réalisée chez 39 cas diagnostiqué Primo-infection du VIH entre 2000 et 2012 au CHU de Montpellier. En comparant avec le résultat sur le DSS, nous avons réussi à avoir une sensibilité de 87.2% (34/39) avec PCR Ag/Ac combiné 4eGeneration (ElecsysCombi PT test reactive et Liaison XL test reactive) témoignant de la bonne performance de ce test. Nous avons réalisé par la suite une étude clinico-virologique chez 104 patients co-infectés par le VIH et le VHC à Haiphong, Vietnam (ANRS 12262). C’est pour la première fois qu’une telle étude descriptive (évaluation clinico-virologique, évaluation de la fibrose hépatique avec les marqueurs biologiques recommandés par l’OMS et également par le Fibroscan®) est réalisée dans cette population au Vietnam. L’évaluation clinique, l’analyse des tests biochimiques et virologique et celle de la fibrose par l’élastographie hépatique (Fibroscan®, Echosens) ont été réalisées Parmi 104 patients, 93 (89,4%) avaient des ARN du VHC détectable (médiane 6,19 (4,95 à 6,83 log10 UI / mL). La plupart des patients ont été infectés par les génotypes 1a/1b (69%) et les génotypes 6a/6e (26%). 43 patients (41,3%) présentaient une fibrose significative (≥ F2), dont 24 patients (23,1%) avec une fibrose extensive (F3) et/ou une cirrhose hépatique (F4). L’évaluation de la fibrose hépatique par l’élastométrie (Fibroscan®) est utilisée comme l’examen de référence à comparer avec le test APRI (AST-to-platelet ratio index) recommandé par l’OMS dans la prise en charge des patients infectés par le VHC dans les pays à ressource limitée, en prenant le cut-off élevé supérieur ou égale à 2, nous avons réussi à classifier les fibroses sévères/cirrhose hépatique avec une sensibilité à 90% et une spécificité à 84% (Se: 90%, Sp: 84%, AUROC = 0,93, IC 95%: 0,86 à 0,99).Notre dernière étude a évalué la réponse des marqueurs immunologiques à l’association de Peginterféronα (PegIFNα) et ribavirine. Nous avons étudié la concentration des 25 cytokines chez 30 patients co-infectés par le VIH et le VHC. Les résultats ont été comparés entre les patients classés « RVS » (réponse virologique soutenue) (RVS, n = 19) et les non-répondeurs (NR, n = 11). Le changement en concentration des cytokines lié à la thérapie PegIFNα-ribavirine a été observé chez les patients RVS et NR. Le changement en concentration sérique de l'IL-8, MIP-1β; et MCP-1 pourrait être associé à l'efficacité de la bithérapie PegIFNα-ribavirine chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC.L’amélioration du dépistage et du diagnostic est un élément primordial faisant partie du contrôle de ces infections virales. Notre étude a renforcé l’hypothèse de l’utilité de DBS. Le Fibroscan® et les marqueurs biologiques (APRI Test) sont des outils intéressants pour l’évaluation de la fibrose hépatique dans les pays à ressources limitées. Mot clés : Co-infection HIV-VHC, usagers de drogues par voie intraveineuse, dried blood Ssot, fibrose hépatique, fibroscan, APRI, interféron pégylé, Vietnam. / Chronic viral hepatitis is a major public health issue worldwide in the field of infectious dis and mostly affects resource-constrained countries. The challenge for the resource-limited countries is to implement the strategies for screening and management of viral hepatitis, particularly for hepatitis C among people who inject drugs.In this thesis we have evaluated new tests and strategies to improved diagnosis and therapeutic monitoring of HCV and HIV infection in low resource setting. The first study evaluated the performances of HIV testing using filter paper (DSS – Dried serum spot) compared with rapid tests during the early phase of HIV infections. A total of 39 serum samples form newly diagnosed HIV infected persons was included. Fourth generation immunoassays (ElecsysCombi PT test reactive and Liaison XL test reactive) identified 34 out of 39 HIV early infections using dried serum spot, whereas the Determine TM HIV-1/2 rapid test detected 24 out of 39 HIV positive serum (87.2% vs 61.5% respectively, p = 0.009). Fourth generation Ag/Ab immunoassays performed on DSS had good performance for HIV testing during the early phases of HIV infection. In the second study, we conducted a cross-sectional study aimed to assess the proportion of clinically significant fibrosis in HIV/HCV-co-infected patients followed in Viet Tiep Hospital in Haiphong, Northern Vietnam. From February to March 2014, 104 HIV-HCV coinfected patients receiving antiretroviral therapy (ART) were prospectively enrolled. 93 (89.4%) had detectable HCV RNA, median 6.19 (4.95-6.83 Log10 IU/mL). Patients were mainly infected with genotypes 1a/1b (69%) and genotypes 6a/6e (26%). 43 patients (41.3%) had fibrosis ≥ F2 including 24 patients (23.1%) with extensive fibrosis (F3) and/or cirrhosis (F4). Using Fibroscan® as a gold standard, the high threshold (2) of AST-to-platelet ratio index (APRI) had very good performances for the diagnosis of extensive fibrosis/cirrhosis (Se: 90%, Sp: 84%, AUROC=0.93, 95%CI: 0.86-0.99).In the last study, the impact of pegylated interferonα (PegINFα) and ribavirin therapy on T cell immune response was explored in HIV/HCV coinfected patients. Concentrations of 25 cytokines and CD8+ T cell activation were monitored in HCV/HIV co-infected patients. Results were compared between patients retrospectively classified as sustained virological responders (SVR, n=19) and non-responders (NR, n = 11). High pretreatment concentrations of IP-10 (CXCL-10) and MCP-1 (CCL-2) were associated with poor anti-HCV response. Highest rise in MIP-1β; and MCP-1 levels was observed four weeks after anti-HCV treatment initiation in SVR compared to NR, whereas a decrease of IL-8 concentration was associated with treatment failure (p= 0.052). Treatment based on drugs having immunomodulating activities may benefits from immunomonitoring using multiplex techniques. In conclusion, improving access to HIV and HCV diagnosis and monitoring are critical toward the control of these infections. Our work performed illustrate how dried blood spot, point of care testing, Fibroscan and simplified assays may contribute to HIV and HCV care in low resource setting. Key word : Co-infection HIV-HCV, IV drug user, dried blood Spot, liver fibrosis, fibroscan, APRI, Pegylated interferon, Vietnam.

The movement disorder essential tremor can be treated with deep brain stimulation (DBS), where electric current is delivered to deep brain structures through permanently implanted electrodes. In this study, brain activity during working memory performance was measured with functional magnetic resonance imaging in thirteen essential tremor patients with DBS in caudal Zona incerta, a diencephalic nucleus. With active stimulation less exertion of certain working memory areas was required to achieve the same level of performance in a manipulation and a maintenance-type working memory task. At the same time, a relatively higher activation was reached for the more demanding manipulation task. These results indicate that DBS can make the brains of tremor patients more efficient in working memory tasks, in accordance with the “efficiency hypothesis” proposed by Nyberg et al. (2014). / Rörelsestörningen essentiell tremor kan behandlas med djup hjärnstimulering (DBS), vid vilken elektrisk ström tillförs djupa hjärnstrukturer genom permanent inopererade elektroder. I den här studien mättes hjärnaktivering under arbetsminnesbelastning med funktionell magnetresonans-tomografi hos tretton essentiell tremor-patienter med DBS i kaudala Zona incerta, en kärna i mellanhjärnan. Med stimuleringen påslagen krävdes en lägre hjärnaktivering i arbetsminnes-relaterade områden för att nå samma resultat i två arbetsminnesuppgifter där den enda krävde manipulation och den andra enbart kvarhållande av information. Samtidigt kunde en relativt sett högre aktiveringsnivå uppnås för den mer krävande manipulationsuppgiften. De här resultaten tyder på att DBS kan göra tremorpatienters hjärna mer effektiv i arbetsminnesuppgifter, i enlighet med den “effektivitetshypotes” som lagts fram av Nyberg m fl (2014).

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1 Modellierung im allgemeinen und in der Informatik - 2 Das Entity-Relationship-Modell - 3 Das Relationenmodell

Das Buch richtet sich an Informatiker in Studium, Lehre, Forschung und Entwicklung, die an neueren Entwicklungen im Bereich von Transaktions- und Datenbanksystemen interessiert sind. Es entspricht einer überarbeiteten Version meiner im Februar 1993 vom Fachbereich Informatik der Universität Kaiserslautern angenommenen Habilitationsschrift. Neben der Präsentation neuer Forschungsergebnisse erfolgen eine breite Einführung in die Thematik sowie überblicksartige Behandlung verschiedener Realisierungsansätze, wobei auf eine möglichst allgemeinverständliche Darstellung Wert gelegt wurde. Der Text wurde durchgehend mit Marginalien versehen, welche den Aufbau der Kapitel zusätzlich verdeutlichen und eine schnelle Lokalisierung bestimmter Inhalte unterstützen sollen.

Parkinson’s disease is a common neurological disease which will progressively damagedopaminergic neurons in the brain. Later stages of the disease will result in death of theneurons. The diagnosis is often made with respect to the motor symptoms, which includetremors, bradykinesia, and rigidity. In addition to motor symptoms, non-motor symptomsappear in many patients, such as cognitive changes and mood disorders. One method used totreat Parkinson’s disease is deep brain stimulation, where electric pulses are emitted to aspecific brain area. A common target is the subthalamic nucleus, which is part of the basalganglia. By using deep brain stimulation, the dose of other medications for Parkinson’sdisease can be lowered. However, the mechanisms of deep brain stimulation are not yetentirely known, and there have been many reports of adverse side-effects caused by thismethod, including depression and other types of mood changes. Even so, information of apossible sex distribution of these side-effects is still limited. Here, a qualitative essay wasmade where 16 articles describing reported side-effects in men and women were compared. Inaddition, unpublished data from optogenetic studies on male and female mice were analysedin order to examine putative sex-differences upon experimental brain stimulation strategies.The results from the optogenetics results did not show any statistically significant sexdifferences.In contrast, by comparing the selected articles in which results of deep brainstimulation treatment in patients were reported, some differences were found. First, it seemsthat women report more depressive-like symptoms than men. Second, while men also reportdepressions, they also report more aggressive behaviour upon the treatment. A preliminaryconclusion of this essay is therefore that certain sex-differences can be observed among theadverse side-effects reported upon deep brain stimulation in Parkinson´s disease. However,since the studied material was limited, more research is required to make firmer conclusions.

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