A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. / Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.

A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. / Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.

A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. / Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.