L’inhibition ou l’inactivation de la myostatine (mstn) entraine une hypertrophie musculaire qui permet d’envisager des thérapies efficaces dans la lutte contre la fonte musculaire dans de nombreuses pathologies (myopathies, maladies chroniques, sarcopénie). Cependant, le muscle déficient en mstn présente une fatigabilité musculaire accrue, associée à des altérations du métabolisme mitochondrial et lipidique. Or, les membranes musculaires et mitochondriales sont constituées principalement de lipides et phospholipides. Ces derniers participent au maintien de la structure et de la fonction métabolique de la fibre. Ils interviennent également dans la chaine respiratoire jouant un rôle clé dans la bioénergétique mitochondrial. Dans ce travail de thèse, nous avons émis l’hypothèse que la composition lipidique musculaire et mitochondriale est altérée dans le muscle KO mstn, expliquant en partie les altérations métaboliques et fonctionnelles de ce phénotype. Dans un second temps, nous avons recherché si l’entrainement en endurance normalise ces altérations phénotypiques musculaires. Nos résultats ont montré dans le muscle KO mstn une diminution de l’expression des différents transporteurs membranaires des lipides (FAT/CD36, FABP3, FATP1 et FATP4) associé à une réduction de l’activité des enzymes impliquées dans l’oxydation lipidique (Citrate synthase et βHAD) et une diminution de la lipogenèse (chute du contenu en triglycérides et en acides gras libres). D’une manière intéressante, nos résultats montrent une diminution de la proportion en cardiolipide au niveau de la membrane mitochondriale, en relation avec une réduction de l’expression des gènes PGPS et CRLS1, impliqués dans le processus de synthèse de cardiolipide. Nous avons également établi que 4 semaines d’entrainement en endurance sur tapis roulant améliorent en particulier la performance aérobie des souris KO mstn, qui retrouvent une capacité d’endurance comparable à celle des souris contrôles entrainées. L’expression des marqueurs de l’oxydation lipidique et du métabolisme oxydatif est également améliorée (Cpt1, Pparδ, Fas, contenu mitochondrial et citrate synthase). L’entraînement permet aussi d’augmenter l’activité des enzymes mitochondriales et la proportion membranaire en cardiolipide uniquement chez les souris KO mstn. En conclusion, ces résultats suggèrent que les qualités oxydatives du muscle hypertrophié KO mstn peuvent être remodelées sans impacter l’effet bénéfique hypertrophique. Enfin, ils présentent le métabolisme lié au cardiolipide et lipidique de manière générale comme de nouvelles pistes à explorer pour améliorer le métabolisme du muscle KO mstn et sa fonction mitochondriale. / Myostatin (mstn) inactivation or inhibition is considered as a promising treatment for various muscle-wasting disorders because it promotes muscle growth. However, mstn-deficient hypertrophic muscles show strong fatigability associated with abnormal mitochondria and lipid metabolism. Muscle membrane maintains the structure and the metabolic function of the fibre, and mitochondrial membrane including respiratory chain complexes, are composed mainly of lipids and phospholipids playing functional role in mitochondrial bioenergetics. In our study, we hypothesized first that changes in the muscle and mitochondrial lipid composition could exist in the KO mstn muscle, in relation with the metabolic and functional alterations, secondly that endurance training can normalize these phenotypic muscle alterations. We reported in KO mstn muscles a decrease of fat membrane transporter levels (FAT/CD36, FABP3, FATP1 and FATP4) associated with decreased lipid oxidative pathway (citrate synthase and βHAD activities) and decreased lipogenesis (decreased triglyceride and free fatty acids content). Interestingly, we demonstrated a decrease in mitochondrial cardiolipin content, in relation with a decrease in PGPS and CRLS1 gene expressions. Then, we showed in KO mstn mice that 4 weeks of daily running exercise session (65-70% of the maximal aerobic speed for 1 hour) improved significantly aerobic performance, particularly the endurance to levels comparable to those of trained wild type littermates.The expression of oxidative and lipid metabolism markers also was increased, as indicated by the upregulation of the Cpt1, Ppar, Fas genes, and increased citrate synthase level and mitochondrial protein content in KO mstn muscle. Interestingly, mitochondrial enzyme activity and the cardiolipin fraction in the mitochondrial membrane are increased by training only in KO mstn mice. In conclusion, these results suggest that the combination of mstn inhibition and endurance training could increase the muscle mass while preserving the physical performance. In addition, cardiolipin and lipid-related pathways could represent new targets to improve mstn-deficient muscle metabolism and restore mitochondrial function.