Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-11-12T18:44:31Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Oscar Romero Lopes Rodrigues - 2015.pdf: 1210572 bytes, checksum: 9080ec829a41c8754d39489573c4cd56 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-11-12T18:46:20Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Oscar Romero Lopes Rodrigues - 2015.pdf: 1210572 bytes, checksum: 9080ec829a41c8754d39489573c4cd56 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-12T18:46:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Oscar Romero Lopes Rodrigues - 2015.pdf: 1210572 bytes, checksum: 9080ec829a41c8754d39489573c4cd56 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-03-13 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / The Laboratório de Química Farmaceutica Medicinal designed and synthesized a new piperazine derivative tert-butyl 4-((1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (LQFM104) based on molecular framework of clozapine. This study aimed the pharmacological evaluation in the central nervous system of the LQFM104. Treatment with LQFM104 at doses of 25 , 50 or 100 μmol/kg (p.o.) in the open-field test did not alter in animals the number of grooming behavior, the number of fecal boluses, the total number of crossings, immobility time, number of rears, the percentage of crossings in the central area and the time spent in the center. None of groups of doses tested with LQFM104 was able to change the time spent in the chimney test. In pentobarbital-induced sleep test, the treatment with LQFM104 25, 50 or 100 μmol/kg (p.o.) did not affect sleep latency, while the sleep duration has increased by 65%, 64.4% and 78.6% respectively compared to the control group treated orally with vehicle 10 ml/kg (28.8 ± 2.9 minutes). In the standardization of apomorphine-induced climbing test, the treatment with haloperidol at dose of 2.6 μmol/kg was able to reduce the climbing behavior in 97.8%, whereas clozapine at dose of 45 μol/kg, has reduced this behavior in 78 % when compared to control (16.87 ± 2.8). The LQFM104 50 or 200 μmol/kg (p.o.) was not able to reduce the climbing behavior. In the forced swimming test just LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) was able to reduce the immobility time in 19.8% compared to the control group ( 263.2 ± 6.7 seconds) and increased the latency to immobility in 43%, compared with the control ( 70.6 ± 6.5 seconds). Similarly, in the tail suspension test, only the LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) increased immobility time (32.1%) compared to the control (216.1 ± 13.2 seconds). The LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) had their antidepressant-like effects completely reversed by blocking treatment with PCPA and NAN-190. And the quantification of brain-derived neurotrophic factor the LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) did not change these levels. The results with LQFM104 in the open-field test indicated no changes in spontaneous locomotor activity and showed no anxiogenic activity. The chimney test did not reveal impairment in motor coordination. The pentobarbital-induced sleep test increased sleep duration without reducing the latency, thus suggesting a sedative action. The forced swimming test and the tail suspension test confirmed for LQFM104 50 μmol/kg (p.o.) an antidepressant activity in mice. The blockade with NAN-190 and PCPA suggests the involvement of serotonergic system and 5-HT1A receptor. / O laboratório de Química Farmacêutica Medicinal projetou e sintetizou um novo derivado piperazínico o tert-butil 4-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (LQFM104) baseado no arcabouço molecular da clozapina . O objetivo deste estudo foi a avaliação farmacológica no sistema nervoso central do LQFM104. O tratamento com LQFM104 nas doses de 25, 50 ou 100 μmol/kg (v.o.), no teste de campo aberto não alterou nos animais o número de comportamento de auto-limpeza, o número de bolos fecais, o número total de cruzamentos, o tempo de imobilidade, número de levantadas, a porcentagem de cruzamentos na área central e o tempo despendido no centro. Nenhum dos grupos de doses testadas com LQFM104 tiveram alterações no tempo gasto pelo teste da chaminé. No teste do sono induzido por pentobarbital, o tratamento com LQFM104 25, 50 ou 100 μmol/kg (v.o.) não afetou a latência ao sono, enquanto que a duração do sono aumentou em 65%, 64,4% e 78,6% respectivamente, em comparação com o grupo controle tratado oralmente com veículo 10 ml/kg (28,8 ± 2,9 minutos). Na padronização do teste de escalada induzido por apomorfina, o tratamento com haloperidol na dose de 2,6 μmol/kg foi capaz de reduzir o comportamento de escalada em 97,8%, e a clozapina, na dose de 45 μmol/kg, causou este comportamento reduzido em 78% quando comparado com o controle (16,87 ± 2,8). O LQFM104 nas doses de 50 ou 200 μmol/kg (v.o.) não foi capaze de reduzir o comportamento de escalada. No teste do nado forçado, apenas a dose de 50 μmol/kg (v.o.) foi capaz de reduzir o tempo de imobilidade, em 19,8% em comparação com o grupo controle (263,2 ± 6,7 segundos) e aumentou a latência para a imobilidade em 43%, em comparação com o controle (70,6 ± 6,5 segundos). De modo semelhante, no teste de suspensão pela cauda, apenas o LQFM104 50 μmol/kg (v.o.), aumentou o tempo de imobilidade (32,1%) em comparação com o controle (216,1 ± 13,2 segundos). O LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) teve seu efeito tipo antidepressivo completamente revertido pelo bloqueio com o tratamento com PCPA e NAN-190. Na quantificação do fator neurotrófico derivado do cérebro o LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) não alterou esses níveis. Os resultados com LQFM104 no teste de campo aberto não indicaram nenhuma alteração na atividade locomotora espontânea e não mostraram nenhuma atividade ansiogênica. O teste da chaminé não mostrou diminuição na coordenação motora. O teste de sono induzido por pentobarbital aumentou a duração do sono, sem reduzir a latência, o que sugere uma ação sedativa. O teste do nado forçado e o teste de suspensão pela cauda confirmou para LQFM104 50 μmol/kg (v.o.) uma atividade tipo antidepressiva em camundongos. O bloqueio com PCPA e NAN-190 sugerem o envolvimento de sistema serotonérgico e do receptor 5-HT1A.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2016-12-07T17:58:06Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Patrícia Caixeta Castro Souza Braga - 2016.pdf: 1832524 bytes, checksum: ad2e9c0895bcec4bc58f82b51c27f966 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2016-12-13T15:39:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Patrícia Caixeta Castro Souza Braga - 2016.pdf: 1832524 bytes, checksum: ad2e9c0895bcec4bc58f82b51c27f966 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-13T15:39:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Patrícia Caixeta Castro Souza Braga - 2016.pdf: 1832524 bytes, checksum: ad2e9c0895bcec4bc58f82b51c27f966 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / Faced with the high and increasing number of people suffering from some form of mental illness in the world, it is necessary to develop additional therapeutic options for patients not helped by existing treatments and also to address medical / famacológicas unmet needs. Given this panorama, this paper proposes the design, synthesis and evaluation of pharmacological type anxiolytic activity and antioxidant profile of a new drug candidate prototype 4- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl) piperazine-1 carboxylate acetate (LQFM180 (8)). The new prototype was designed by molecular hybridisation strategy of prototypes from 4 - ((1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate Ethyl (LQFM008 (5)) and 2,6-di- tertbutyl-phenol (BHT (9)). LQFM180 (8) The compound was synthesized by the Mannich reaction, in 92% yield, which was chemically characterized by infrared spectroscopy (IR) and nuclear magnetic resonance dimensional and two-dimensional (1H, HSQC and HMBC). Evaluation of antioxidant status was carried out by cyclic voltammetry, which confirmed that the compound has antioxidant activity. For evaluation central pharmacological activity of the compound were worked four behavioral models in animals, with treatment with LQFM180 at doses of 25, 50 and 100 mmol / kg V.O. In the test of sleep induced by sodium pentobarbital, the LQFM180 (8) reduced latency and increased barbiturate sleep duration, indicating a central depressant activity. Treatment with LQFM180 (8) in different doses did not alter the number of self-cleaning, dung, total and raised intersections, behavioral parameters observed in the open field test; there is no impairment of exploratory activity. Also in the open field test, the compound LQFM180 (8) indicated anxiolytic type activity, demonstrated by the increase in length of stay, and the entrance in the center of the field. LQFM180 (8) treatment did not alter the motor activity test in the chimney, which was evidenced by the animal climbing time. The compound LQFM180 (8) evaluated the maze test in high cross, possess anxiolytic activity type; evidenced by the increase in time and entering the open arms and the time reduction in the central platform. At the end of this work we can see that the synthetic route proposed for obtaining LQFM180 (8) compound was effective, given the high yields obtained, little laborious steps and cost. Finally, we conclude that the employee structural planning was ratified before the success of the structural characterization of the compound and the results obtained from the central pharmacological evaluation in animal models. As perspective, it is necessary to establish the mechanism of action of the molecule as well as the continuation of in vivo evaluations. / Diante do elevado e crescente número de pessoas que sofrem com algum tipo de doença mental no mundo, faz-se necessário o desenvolvimento de opções terapêuticas adicionais para pacientes não ajudados por tratamentos já existentes e também para abordar necessidades médico/famacológicas não satisfeitas. Diante deste panorama, este trabalho propõe o planejamento, síntese e avaliação das atividades farmacológicas tipo ansiolíticas e do perfil antioxidante de um novo candidato a protótipo de fármaco 4-(3,5-di-terc-butil-4- hidroxibenzil)piperazina-1-carboxilato de etila (LQFM180 (8)). O novo protótipo foi planejado através da estratégia de hibridação molecular a partir dos protótipos 4-((1-fenil-1Hpirazol-4-il)metil)piperazina-1 carboxilato de etila (LQFM008 (5)) e do 2,6-di-tert-butil-fenol (BHT (9)). O composto LQFM180 (8) foi sintetizada através da reação de Mannich, em 92% de rendimento, o qual foi caracterizado quimicamente por espectroscopia no infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear unidimensional e bidimensional (1H, HMBC e HSQC). A avaliação do perfil antioxidante foi realizada através de voltametria cíclica, a qual confirmou que o composto apresenta atividade antioxidante. Para avaliação de atividade farmacológica central do composto foram trabalhados quatro modelos comportamentais em animais, com tratamento com LQFM180 (8) nas doses de 25, 50 e 100 µmol/kg v.o. No teste do sono induzido por pentobarbital sódico, o LQFM 180 (8) reduziu o tempo de latência e aumentou o tempo de duração do sono barbitúrico, indicando uma atividade depressora central. O tratamento com LQFM180 (8), nas diferentes doses, não alterou o número de autolimpeza, bolos fecais, cruzamentos totais e levantadas, parâmetros comportamentais observados no teste do campo aberto; não havendo comprometimento da atividade exploratória. Também no teste do campo aberto, o composto LQFM180 (8) indicou atividade tipo ansiolítica, demonstrado pelo aumento no tempo de permanência, e na entrada no centro do campo. O tratamento com LQFM180 (8) não alterou a atividade motora do animal quando avaliado no teste da chaminé, o que foi evidenciado pelo não alteração no tempo de escalada do animal. O composto LQFM180 (8), avaliado pelo teste de labirinto em cruz elevado, possui atividade tipo ansiolítica; evidenciado pelo aumento no tempo e na entrada nos braços abertos, e pela redução do tempo na plataforma central. Ao término deste trabalho podemos observar que a rota sintética proposta para a obtenção do composto LQFM180 (8) se mostrou eficaz, face ao alto rendimento obtido, etapas pouco laboriosas e de baixo custo. Por fim, podemos concluir que o planejamento estrutural empregado foi ratificado, diante do êxito na caracterização estrutural do composto e dos resultados obtidos da avaliação farmacológica central realizada em modelos animais. Como perspectivas, há que se estabelecer o mecanismo de ação da molécula, bem como a continuação das avaliações in vivo.