Submitted by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2017-01-10T15:19:57Z No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Hilda Regina Pereira Menezes Olea.pdf: 563490 bytes, checksum: 9fc5e4a7449e9326e86d149878f50f9b (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2017-01-11T12:41:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Hilda Regina Pereira Menezes Olea.pdf: 563490 bytes, checksum: 9fc5e4a7449e9326e86d149878f50f9b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-11T12:41:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Hilda Regina Pereira Menezes Olea.pdf: 563490 bytes, checksum: 9fc5e4a7449e9326e86d149878f50f9b (MD5) Previous issue date: 2014-03-10 / CAPES / A interdisciplinaridade, mais que uma moda pedagógica ou um procedimento didático, denota uma transformação epistemológica em curso, o que faz com que compareça nesta pesquisa sob a condição de um dos paradigmas epistemológicos vigentes na contemporaneidade. Tributária de um pensamento que confere às composições entre as áreas do saber a possibilidade heurística e a possibilidade de negociação com a violência inerente às relações de aprendizagem e de produção de saber deixa-se pensar através de uma teoria das bifurcações, a qual parte da concepção de que o conhecimento não é sólido, mas disperso, frágil, capaz de desaparecer a qualquer instante; o próprio objeto do conhecimento é fugaz. Este trabalho opera no sentido de apreender e experimentar tais postulados. / Interdisciplinarity, more than a fad or a didactic pedagogical procedure, denotes an epistemological ongoing transformation, which makes an appearance in this research on the condition of the current epistemological paradigms in contemporary times. Tax a thought that gives the compositions of the areas of knowledge the heuristic possibility and the possibility of negotiating with the violence inherent relations of learning and knowledge production is allowed to think through a bifurcation theory, which starts from the conception that knowledge is not solid, but scattered, fragile, able to disappear at any moment, the object of knowledge itself is fleeting. This work operates to learn and experience such postulates.

L'un des défis des recherches actuelles réside dans l'élaboration d'outils pharmacologiques capables de juguler la croissance tumorale en ciblant spécifiquement son angiogenèse. L'angiogenèse est un processus physiologique complexe qui fait intervenir de nombreux récepteurs, parmi lesquels se trouve le récepteur du mannose 6-phosphate/insulin like growth factor II (M6-P/IGFII). Des travaux antérieurs effectués au laboratoire ont montré que des molécules analogues du M6P sont des effecteurs d'angiogenèse mais qu'au cours de leur administration, ces composés sont facilement éliminés car trop hydrophiles. Afin d'obtenir des analogues du M6P plus lipophiles nous avons remplacé le méthyle en position anomère par d'autres chaines plus longues. Nous présentons, au cours de cette thèse, la synthèse d'analogues du mannose 6-phosphate et l'évaluation de leur activité angiogénique par la méthode « CAM». / One of the challenges of the current research is to develop pharmacological tools able to curb tumor growth by specifically targeting the angiogenesis. Angiogenesis is a complex physiological process that involves a large number of receptors, among which the mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II (M6-P/IGF-II) receptor. Previous work conducted in the laboratory has shown that analogues of M6P are effectors of angiogenesis but during administration, these compounds are easily removed due to their hydrophilicity. To increase the lipophilicity of the M6P analogues, we replaced the methyl in position anomeric by other longer chains.We present in this manuscript, the synthesis of mannose 6-phosphate analogues and the evaluation of their angiogenesis activity by the “CAM assay”.

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique danalogues originaux du cromakalim en tant quactivateurs des canaux potassiques ATP-dépendants Les canaux potassiques sensibles à lATP (canaux KATP) sont des structures transmembranaires impliquées dans le passage des ions potassium de lintérieur vers lextérieur de la cellule. Ils jouent un rôle essentiel dans le contrôle du potentiel membranaire des cellules excitables et sont donc impliqués dans la régulation de nombreux processus physiologiques tels que la sécrétion dinsuline au niveau des cellules B pancréatiques ou encore le contrôle du tonus des muscles lisses. Certaines molécules, notées PCOs (« Potassium Channel Openers »), sont capables dinduire louverture des canaux KATP. Les potentialités thérapeutiques de tels composés sont nombreuses pour autant que lon dispose de produits puissants et sélectifs envers un tissu donné de manière à éviter les effets indésirables. Les PCOs présentant une réelle sélectivité pour le tissu pancréatique sont susceptibles dêtre développés en tant que nouveaux agents thérapeutiques dans le cadre, notamment, du traitement de lhyperinsulinémie, du diabète et de lobésité. Nos recherches visent à développer des molécules analogues au (±)-cromakalim capables dactiver sélectivement les canaux KATP des cellules B pancréatiques. Les précédents travaux entrepris au sein du laboratoire visant à identifier de nouveaux PCOs sélectifs des cellules B-pancréatiques ont permis la synthèse danalogues du (±)-cromakalim Certains se sont montrés très puissants et sélectifs des cellules B pancréatiques. Cette thèse sinscrit dans la continuité de ces recherches et poursuit les pharmacomodulations autour du noyau cromane afin de développer des analogues originaux du (±)-cromakalim plus puissants et plus sélectifs de la cellule B pancréatique tout en améliorant leurs propriétés physico-chimiques et en particulier leur hydrosolubilité. Nous avons tout dabord exploré trois groupements potentiellement plus polaires en replacement de latome dhalogène de la position 6 du noyau cromane. Lors de cette première exploration, nous avons également évalué pharmacologiquement un intermédiaire de synthèse. Ensuite, vu les résultats prometteurs obtenus avec les molécules de première génération portant un groupement tert-butyloxycarbonylamino (-NHCOOC(CH3)3) nous ont conduit à explorer linfluence de la présence dune fonction carbamate et de son encombrement stérique. Les résultats pharmacologiques obtenus avec les composés de seconde génération furent particulièrement intéressant. Un de ces composés fut choisi afin de déterminer le mécanisme daction de ces analogues. Par la suite, les molécules synthétisées possédant un centre chiral en position 4 du noyau benzopyrane et se présentant donc toutes sous forme dun mélange racémique des deux énantiomères, nous avons réalisé la synthèse des énantiomères pures de la molécule de deuxième génération la plus intéressante afin détudier linfluence de la stéréochimie sur lactivité pancréatique et vasculaire de ces composés. Pour compléter létude de ce centre chiral, la synthèse de benzoxazines fut réalisée en vue de supprimer le carbone chiral en position 4. Ce remplacement de latome de carbone en positon 4 par un atome dazote fut lui aussi envisagé comme une amélioration possible de lhydrosolubilité de nos molécules. Finalement, afin dévaluer linfluence de différents groupements potentiellement plus polaires non encore étudiés, nous avons réalisé la synthèse de molécules portant sur la position 6 un groupement méthanesulfonamide ou éthanesulfonamide. Nous avons également étudié linfluence de lintroduction dun atome de fluor sur le cycle benzénique de la phénylthiourée ou de la phénylurée ainsi que sur le noyau benzopyrane en position 6. Les résultats obtenus avec ces molécules originales testées sur différents modèles pharmacologiques in vitro sont très prometteurs. Plusieurs produits élaborés au cours de ce travail se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la sécrétion dinsuline et certains dentre eux exprimaient une nette sélectivité daction en faveur du tissu. Il apparaît donc clairement que les modifications structurales autour de la position 6 du noyau cromane du (±)-cromakalim, peuvent fortement influencer le profil dactivité pharmacologique de ces composés. De plus, les expérimentations radioisotopiques réalisées afin de déterminer le mécanisme daction de ces analogues originaux du cromakalim confirment que ceux-ci agissent principalement comme activateurs des canaux potassiques ATP-dépendants. Les résultats pharmacologiques générés au cours de ce travail nous encouragent à poursuivre les pharmacomodulations entamées autour du (±)-cromakalim afin daccroître tant lactivité que la sélectivité tissulaire de nos molécules. Les axes de recherche chimiques pour lavenir sont nombreux et variés car le noyau benzopyrane est encore loin dêtre épuisé.

Moins d’un siècle après la crise de 1929, la crise des subprimes marque un tournant décisif dans l’histoire financière mondiale, se distinguant des crises précédentes par son intensité et sa dimension globale. Dans un contexte d’interactions accrues entre pays développés et émergents, la stabilité financière constitue un enjeu décisif face au risque de contagion sur les marchés financiers. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous nous intéressons au changement de paradigme réglementaire observé sur les marchés de dérivés après la crise des subprimes et aux enjeux en termes de stabilité financière d’une refonte de la réglementation sur ces marchés. Dans un second chapitre, nous mettons en exergue les phénomènes de contagion observés sur le marché de la dette durant la crise de la dette souveraine, et revenons sur l'impact des programmes de soutien mis en place par la BCE dans un contexte de forte contagion sur ce marché en 2010. Finalement dans un troisième, nous examinons l’impact de la politique monétaire américaine sur les flux capitaux vers les fonds obligataires spécialisés sur les économies émergentes en 2013. / Less than a century after the 1929 crisis, the subprime crisis was a turning point in world financial history, differing from previous crises by its intensity and global dimension. In a context of increased interactions between developed and emerging countries, financial stability became a critical issue given rising contagion risks on financial markets. In the first chapter of this thesis, we focus on the regulatory paradigm shift observed in the derivatives markets after the subprime crisis and resulting challenges on the back of a reshaping of the global financial regulation. In the second chapter, we highlight the contagion phenomena observed on debt markets during the euro area sovereign debt crisis, and observe the impact of support programs implemented by the ECB in 2010. Finally, in a third chapter, we examine the impact of U.S. monetary policy on capital flows to bond funds specialized in emerging economies in 2013.

La thèse est divisée en trois chapitres indépendants. Chimie du β-lactames : Synthèse d'α-éthylène et d'α-alkylidène-β-lactames en utilisant la réaction de Kinugasa. Chimie de l'acylsilane : application d'une réaction aldolique intramoléculaire asymétrique sur un dérivé d'acylsilane nouvellement synthétisé. - Chimie médicinale: synthèse de nouvelles molécules à but anticancéreux.Dans le premier chapitre la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois à des alcynes vrais, portant en position propargylique un groupe partant permettait d'accéder directement et en une étape aux méthylène- et alkylidene β-lactames recherchés. Dans le second chapitre, la synthèse de molécules originales possédant à la fois une fonction acylsilane et un aldéhyde en position éloignée, et l'aldolisation intramoléculaire asymétrique a été explorée. Dans le dernier chapitre, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu(MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Huit composés ont été synthétisés et testés pour trois types de cellules cancéreuses (sein, ovaire et le mélanome). / The thesis is divided into three chapters:- β-lactams chemistry: synthesis of α-methylene and α-alkylidene-β-lactams using the Kinugasa reaction.- Acylsilane chemistry : applying asymmetric intramolecular aldol reaction on a newly synthesized acylsilane derivatives. - Medicinal chemistry: synthesis of new molecules with anticancer aimes. In the first chapter, Kinugasa reaction was applied for the first time with an alkyne bearing a nucleofuge in propargylic position that allowed us to discover a way of synthesis of exoalkylidene β-lactams. In the second chapter, a new acylislane derivatives bearing an aldehyde functional group in a remote position of the molecule were prepared, and asymmetric intramolecular aldolization reaction was performed. In the last chapter, our goal was to reinduce the pro-apoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Eight compounds have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma).