Résumé : Introduction: À ce jour, notre compréhension des mécanismes neurophysiologiques responsables du développement d'une douleur chronique est encore relativement limitée. Il est proposé que certaines modifications dans l'efficacité des mécanismes endogènes d'inhibition descendante de la douleur pourraient contribuer à ce phénomène. Considérant l'importance de la neurotransmission monoaminergique dans les mécanismes descendants de modulation de la douleur, autant inhibiteur que facilitateur, nous émettons l'hypothèse que la persistance temporelle d'une douleur peut provoquer des modifications dans la fonctionnalité des deux systèmes majeurs (sérotoninergique et noradrénergique) sous-jacents à ces mécanismes de contrôle endogène, participant ainsi à la dynamique de développement et à la progression des états de douleur chronique à travers le temps. Objectif général: En utilisant une approche translationnelle, nous avons exploré l'association entre la fonctionnalité (centrale & périphérique) des systèmes de neurotransmission monoaminergique et l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition pendant le développement et la progression d'une douleur chronique. Résultats cliniques: D'une part, nos résultats répliquent plusieurs observations de la littérature ayant démontré une diminution de l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur (à l'aide d'un paradigme de modulation conditionnée de la douleur; MCD) chez des sujets souffrant de douleur musculosquelettique chronique (sujets CP). Chez ces mêmes sujets, nous observons également une diminution des concentrations plasmatiques basales en noradrénaline (NA) et métanéphrine, lorsque comparés à des sujets sains (sujets PF). Pour tous les sujets testés (PF et CP), une association positive est mise en évidence entre l'efficacité de la MCD et les concentrations plasmatiques basales en NA et métanéphrine. Par conséquent, ces concentrations des catécholamines dans le plasma pourraient servir d'indicateurs moléculaires de l'efficacité latente de la MCD. Par ailleurs, aucune différence dans l'activité monoaminergique et aucune association avec l'efficacité de la MCD n'ont été observées au niveau du liquide céphalorachidien (LCR). Résultats précliniques: D'autre part, nous proposons un nouveau modèle de douleur à double atteinte chez le rongeur (i.e., induction initiale d'une douleur persistante [la 1ere atteinte] et activation subséquente des mécanismes descendants de modulation de la douleur à l'aide d'une douleur tonique [la 2e atteinte]). Ce paradigme expérimental nous permet ainsi d'évaluer l'efficacité des mécanismes descendants de modulation de la douleur chez les rongeurs en contexte de douleur chronique. Ainsi, nous mettons en évidence une diminution de la réponse comportementale à une douleur tonique (dans le test à la formaline), 28 jours après l'induction d'une douleur neuropathique (modèle de constriction chronique du nerf sciatique; CCI), lorsque comparés aux rats sham. Bien que cette diminution des comportements nociceptifs soit encore observable 168 jours après le début de la neuropathie, celle-ci semble tout de même s'amenuiser à travers le temps. Parallèlement, en l'absence de stimulation nociceptive tonique, une augmentation des concentrations en sérotonine et noradrénaline est observée au niveau central (i.e., dans le LCR) 12 jours après l'induction de la douleur neuropathique, avant de retourner ensuite à un niveau comparable à celui des rats sham au jour 28. Par ailleurs, la réponse comportementale observée au jour 28 est visible seulement dans un modèle de douleur neuropathique (CCI), et non lorsqu'une douleur inflammatoire est utilisée comme douleur persistante initiale. Conclusions: En contexte de douleur chronique, nos résultats chez l'humain confirment la présence de modifications dans l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur, en plus de soutenir le concept émergent qui suggère que les différences dans l'efficacité de ceux-ci pourraient être associées à des différences individuelles dans certains processus périphériques (comme la relâche de catécholamines dans le sang), pouvant ultimement être impliquées dans la régulation cardiovasculaire. Par ailleurs, nos résultats chez le rongeur suggèrent que des changements dynamiques (spécifiques au type de douleur) dans l'efficacité des mécanismes descendants de modulation, ainsi que dans la fonctionnalité centrale des systèmes de neurotransmission monoaminergique, se produisent lors de la progression d'une douleur chronique. Dans son ensemble, cette thèse apporte de nouvelles informations au sujet des changements neurophysiologiques temporels au sein des mécanismes descendants de modulation de la douleur pouvant être impliqués dans le développement et la progression de la douleur chronique. / Abstract : Introduction: Hitherto, our understanding about the neurophysiological mechanisms responsible for the development of chronic pain is still relatively limited. It is suggested that modifications in the efficacy of endogenous pain inhibitory mechanisms could contribute to this phenomenon. Considering the importance of monoaminergic neurotransmission in descending pain modulation, either of inhibitory or facilitatory influence, we hypothesize that temporal persistence of pain can trigger modifications in the functionality of the two major systems (serotoninergic and noradrenergic) underlying these endogenous control mechanisms, thus participating in the development and progression of chronic pain states. General objective: Adopting a translational approach, we explored the association between the functionality (central & peripheral) of monoaminergic neurotransmission and the efficacy of descending inhibitory mechanisms during the development and progression of chronic pain. Clinical results: Our results replicate several observations emanating from the literature demonstrating a diminution in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms (using a conditioned pain modulation paradigm; CPM) in subjects with chronic musculoskeletal pain (CP subjects). In these CP subjects, we also highlight a reduction in basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine, when compared with pain-free subjects (PF subjects). For all tested subjects (PF and CP subjects), a positive association is observed between CPM efficacy and basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine. Therefore, basal plasma catecholamines concentrations could be used as molecular indicators of the latent CPM efficacy. Conversely, no difference in monoaminergic activity and no association with CPM efficacy are observed when looking at the molecular content of cerebrospinal fluid. Preclinical results: Here, we expose a new double-hit model of pain in rodents (i.e., initial induction of a persistent pain [the 1st hit] and subsequent activation of descending pain modulatory mechanisms with tonic pain [the 2nd hit]). This experimental paradigm allows us to evaluate the efficacy of decending pain modulation in rodents in the context of chronic pain. Interestingly, we detect a reduction in the behavioral response to tonic pain (in the formalin test), 28 days after the induction of neuropathic pain (chronic constriction injury model; CCI), when compared to sham rats. Even though this reduction in nociceptive behaviors is still present 168 days after neuropathy, the effect seems to wane down over time. Concomitantly, in absence of tonic nociceptive stimulation, an elevation in central concentrations (i.e., cerebrospinal fluid) in serotonin and noradrenaline is observed 12 days after the induction of neuropathic pain, before returning to sham levels on day 28. Moreover, the behavioral response described on day 28 is only observed in a neuropathic pain model (CCI), and absent when inflammatory pain is used as the initial pain. Conclusions: In the context of chronic pain, our results in humans confirm the advent of modifications in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms, while supporting the emerging concept suggesting that individual differences in these mechanisms may be associated with individual differences in peripheral processes (such as the release of catecholamines in plasma), that could ultimately be involved in cardiovascular control. Moreover, our results in rodents suggest that dynamic changes (specific to pain types) in the efficacy of descending pain modulation, as well as in the central functionality of monoaminergic neurotransmission, are present during the progression of chronic pain. Overall, this thesis provides novel information concerning temporal neurophysiological changes in descending pain modulatory mechanisms that may be involved in the development and progression of chronic pain states.

Women exhibit greater habituation to painful stimuli than men. The neural mechanism underlying this sex difference is unknown. However, pain habituation has been associated with pain-evoked activity of the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), implicating a connection between the sgACC and the descending pain antinociceptive system. Therefore, the thesis hypothesis was that women have stronger connectivity than men between the sgACC and the descending antinociceptive system. Healthy subjects provided informed consent. 3T MRI images included anatomical diffusion-weighted imaging for structural connectivity analyses (SC) with probabilistic tractography and resting-state functional images for functional connectivity (FC) analyses. Women had stronger sgACC FC with nodes of the descending pain modulation system (raphe, PAG) and the medial thalamus. In contrast, men had stronger sgACC FC with nodes of the salience/attention network (anterior insula, TPJ) and stronger sgACC SC with the hypothalamus. These findings implicate a mechanism for pain habituation and its associated sex differences.

Women exhibit greater habituation to painful stimuli than men. The neural mechanism underlying this sex difference is unknown. However, pain habituation has been associated with pain-evoked activity of the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), implicating a connection between the sgACC and the descending pain antinociceptive system. Therefore, the thesis hypothesis was that women have stronger connectivity than men between the sgACC and the descending antinociceptive system. Healthy subjects provided informed consent. 3T MRI images included anatomical diffusion-weighted imaging for structural connectivity analyses (SC) with probabilistic tractography and resting-state functional images for functional connectivity (FC) analyses. Women had stronger sgACC FC with nodes of the descending pain modulation system (raphe, PAG) and the medial thalamus. In contrast, men had stronger sgACC FC with nodes of the salience/attention network (anterior insula, TPJ) and stronger sgACC SC with the hypothalamus. These findings implicate a mechanism for pain habituation and its associated sex differences.