Submitted by Mayara de Souza Siqueira null (maricota.siqueira@hotmail.com) on 2017-05-15T22:39:40Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Mayara .pdf: 4267966 bytes, checksum: c9c56ca420c6aa8059d2932c68048368 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-16T14:52:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 siqueira_ms_me_bauru.pdf: 4267966 bytes, checksum: c9c56ca420c6aa8059d2932c68048368 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-16T14:52:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 siqueira_ms_me_bauru.pdf: 4267966 bytes, checksum: c9c56ca420c6aa8059d2932c68048368 (MD5) Previous issue date: 2017-03-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Compostos heterocíclicos constituem a maior e mais variada família de compostos orgânicos. Dentre esses compostos temos os derivados de 4H-piranos e 1,4-di-hidropiridinas (1,4-DHPs), que são importantes classes de moléculas bioativas. O interesse em sua química se dá por conta dos inúmeros efeitos biológicos e farmacêuticos que estes derivados apresentam, assim como sua utilização como intermediários reacionais nas sínteses de inúmeros produtos naturais. Existem diversas metodologias para a síntese de derivados dessas moléculas. O objetivo deste trabalho foi investigar a utilização do NbCl5 como ácido de Lewis na síntese de derivados de 4H-piranos e 1,4-di-hidropiridinas através de reações multicomponentes, via metodologia de Hantzsch. Reações entre acetoacetato de metila e diferentes aldeídos aromáticos foram realizados na presença de NbCl5. As reações mostraram que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para a síntese de derivados de 4H-piranos, em uma única etapa e com rendimentos satisfatórios (77 a 91%). Foi realizado um estudo detalhado verificando o efeito do solvente, da concentração molar de NbCl5 e o efeito dos substituintes presentes nos aldeídos aromáticos nessas reações, com relação ao tempo reacional e rendimento das reações. Observamos que quando as reações foram realizadas em EtOH e MeOH como solventes, não ocorre a formação dos derivados de 4H-piranos. Também foi observado que não houve diferença nos rendimentos e tempos reacionais quando utilizado diferentes substituintes presentes nos aldeídos aromáticos. Foi realizado um estudo detalhado sobre a otimização das reações entre formaldeído, acetato de amônio e acetato de etila na presença de NbCl5 para a síntese de derivados de 1,4-di-hidropiridinas verificando o efeito da concentração molar de NbCl5 e o efeito dos solventes nessas reações. / Heterocyclic compounds constitute the largest and most varied family of organic compounds. Among these compounds are derivatives of 4H-pyrans and 1,4-dihydropyridines (1,4-DHPs), which are an important class of bioactive molecules and interest in their chemical occurs due to the numerous biological and pharmaceutical effects, as well as their use as intermediates in the total syntheses of many natural products. There are various methodologies for the synthesis of derivatives of these molecules. The objective of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in the synthesis of derivatives of 4H-pyrans and 1,4-dihydropyridines through multicomponent reactions, using Hantzsch's methodology. Reactions between methyl acetoacetate and different aromatic aldehydes were performed in the presence of NbCl5. The reactions showed that NbCl5 is a good Lewis acid for the synthesis of 4H-pyran derivatives in a single step and in satisfactory yields (77 to 91%). A detailed study was carried out verifying the solvent effect, the molar concentration of NbCl5 and the effect of the substituents present on the aromatic aldehydes in these reactions, with respect to the reaction time and yield of the reactions. We note that when the reactions were carried out in EtOH and MeOH as solvents, the formation of 4H-pyran derivatives does not occur. It was also observed that there was no difference in yields and reaction times when different substituents were used in the aromatic aldehydes. A detailed study was carried out on the optimization of reactions between formaldehyde, ammonium acetate and ethyl acetate in the presence of NbCl5 for the synthesis of 1,4-dihydropyridines derivatives by verifying the effect of the molar concentration of NbCl5 and the effect of solvents In these reactions.

Nesta tese foi empregada a iodociclofuncionalização de β-enamino ésteres para obtenção de análogos conformacionalmente restritos do ácido γ-aminobutírico (GABA) e de 4-aril-1,4-di-hidropiridinas (DHP\'s). Foram preparados ciclopentanos trissubstituídos a partir de b-enamino ésteres cíclicos, com o objetivo de investigar o mecanismo desta reação. Utilizando ESI(+)-MS/MS, foi possível identificar e caracterizar os intermediários bicíclicos catiônicos, confirmando que a reação se processa através de uma SN2 intramolecular. A biorredução do grupo acetila existente nos ciclopentanos, utilizando raízes de Daucus carota e células íntegras de Aspergillus terreus CCT 3320 e Rhizopus oryzae CCT 4964, forneceu novos análogos oticamente ativos do GABA, com excelente enantiosseletividade. Também foram preparados iodo-β-enamino ésteres cíclicos de seis membros, contendo um grupo arila na posição 4 do anel tetra-hidropiridínico, cuja desidroiodação forneceu os respectivos derivados 1,4-di-hidropiridínicos. / This thesis presents a study of iodo-cyclization of β-enamino esters in order to obtain conformationally restricted analogues of γ-amino butiric acid (GABA) and of 1,4-dihydropyridines (DHP\'s). Trisubstituted cyclopentanes were obtained from iodo-β-enamino esters and the mechanism of their formation was proposed and corroborated by (+)-ESI-MS/MS through the interception and structural characterization of the key bicyclic iminium ion intermediates. Optically active GABA analogues have been prepared in high enantiomeric excesses (up to >99%) by bioreduction of the keto group in cyclopentane derivatives using whole fungal cells of Aspergillus terreus CCT 3320, Rhizopus oryzae CCT 4964 and Daucus carota root. 4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine derivatives were synthesized by iodo-cyclization of a-alkenyl-b-enamino esters and 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives were obtained after base-promoted dehydroiodination of the corresponding cyclic iodo-b-enamino esters.

Nesta tese foi empregada a iodociclofuncionalização de β-enamino ésteres para obtenção de análogos conformacionalmente restritos do ácido γ-aminobutírico (GABA) e de 4-aril-1,4-di-hidropiridinas (DHP\'s). Foram preparados ciclopentanos trissubstituídos a partir de b-enamino ésteres cíclicos, com o objetivo de investigar o mecanismo desta reação. Utilizando ESI(+)-MS/MS, foi possível identificar e caracterizar os intermediários bicíclicos catiônicos, confirmando que a reação se processa através de uma SN2 intramolecular. A biorredução do grupo acetila existente nos ciclopentanos, utilizando raízes de Daucus carota e células íntegras de Aspergillus terreus CCT 3320 e Rhizopus oryzae CCT 4964, forneceu novos análogos oticamente ativos do GABA, com excelente enantiosseletividade. Também foram preparados iodo-β-enamino ésteres cíclicos de seis membros, contendo um grupo arila na posição 4 do anel tetra-hidropiridínico, cuja desidroiodação forneceu os respectivos derivados 1,4-di-hidropiridínicos. / This thesis presents a study of iodo-cyclization of β-enamino esters in order to obtain conformationally restricted analogues of γ-amino butiric acid (GABA) and of 1,4-dihydropyridines (DHP\'s). Trisubstituted cyclopentanes were obtained from iodo-β-enamino esters and the mechanism of their formation was proposed and corroborated by (+)-ESI-MS/MS through the interception and structural characterization of the key bicyclic iminium ion intermediates. Optically active GABA analogues have been prepared in high enantiomeric excesses (up to >99%) by bioreduction of the keto group in cyclopentane derivatives using whole fungal cells of Aspergillus terreus CCT 3320, Rhizopus oryzae CCT 4964 and Daucus carota root. 4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine derivatives were synthesized by iodo-cyclization of a-alkenyl-b-enamino esters and 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives were obtained after base-promoted dehydroiodination of the corresponding cyclic iodo-b-enamino esters.

O objetivo deste trabalho consiste na síntese de novos catalisadores quirais de transferência de fase, utilizando como matéria prima sais de piridínio derivados de α-aminoálcoois ou de α-aminoácidos quirais. Inicialmente, foram estudadas as reações de redução de tetrafluorboratos de 2,4,6-trimetil- e 2,4,6-trifenilpiridínio N-substituídos, que se mostraram viáveis para a obtenção de 1,2-di-hidropiridinas trifenílicas, mas conduziram a misturas de tetra-hidropiridinas no caso dos sais trimetílicos. As 1,2-di-hidropiridinas derivadas dos sais trifenílicos, em que o substituinte no átomo de nitrogênio era o grupo metila, benzila, 2-carbometoxictila ou 2-(t-butil-dimetilsilanóxi)-propila, foram submetidas a reações de Diels-Alder com anidrido maléico e / ou N-fenilmaleimida. Para as duas últimas l,2-di-hidropiridinas mencionadas, N-substituídas por grupos quirais, foram obtidos, em cada caso, dois adutos diastereoméricos, na proporção 1:1. A reação de N-alquilação dos adutos obtidos não produziu os produtos esperados, mas sim produtos de decomposição que foram atribuídos à ocorrência de reação de retro aza Diels-Alder, facilitada pela presença de uma dupla endocíclica residual. Para contornar este problema, efetuou-se a hidrogenação catalítica da referida dupla ligação, que mostrou ser estereosseletiva. No entanto, tentativas de N-alquilação dos adutos hidrogenados levaram à decomposição das isoquinuclidinas preparadas, como resultado de eliminação de Hofmann dos derivados quaternizados. / In order to synthesize a new chiral phase transfer catalyst we envisaged a synthetic route starting from pyridinium salts bearing a chiral N-substituted derived from α- aminoacids or α-aminoalcohols. As a first step 2,4,6-trimethyl and 2,4,6-triphenyl substituted pyridinium salts were submitted to the reduction with NaBH4. In the first case 1,2,5,6-tetrahydropyridines were obtained as main products. For the 2,4,6-triphenyl devivatives the reduction produts were 1,2-dihydropyridines. The latter compounds were reacted with two different dienophiles yielding, in each case, two diasteromeric adducts in equal proportions. Under N-alkylation conditions, these isoquinuclidenes were decomposed into the retro aza Diels-Alder produts. In order to circunvent such drawback, the Diels-Alder adducts were catalytically hydrogenated. These saturated adducts could not be N-alkylated due to the occurance of Hofmann elimination on the resulting salts.

O objetivo deste trabalho consiste na síntese de novos catalisadores quirais de transferência de fase, utilizando como matéria prima sais de piridínio derivados de α-aminoálcoois ou de α-aminoácidos quirais. Inicialmente, foram estudadas as reações de redução de tetrafluorboratos de 2,4,6-trimetil- e 2,4,6-trifenilpiridínio N-substituídos, que se mostraram viáveis para a obtenção de 1,2-di-hidropiridinas trifenílicas, mas conduziram a misturas de tetra-hidropiridinas no caso dos sais trimetílicos. As 1,2-di-hidropiridinas derivadas dos sais trifenílicos, em que o substituinte no átomo de nitrogênio era o grupo metila, benzila, 2-carbometoxictila ou 2-(t-butil-dimetilsilanóxi)-propila, foram submetidas a reações de Diels-Alder com anidrido maléico e / ou N-fenilmaleimida. Para as duas últimas l,2-di-hidropiridinas mencionadas, N-substituídas por grupos quirais, foram obtidos, em cada caso, dois adutos diastereoméricos, na proporção 1:1. A reação de N-alquilação dos adutos obtidos não produziu os produtos esperados, mas sim produtos de decomposição que foram atribuídos à ocorrência de reação de retro aza Diels-Alder, facilitada pela presença de uma dupla endocíclica residual. Para contornar este problema, efetuou-se a hidrogenação catalítica da referida dupla ligação, que mostrou ser estereosseletiva. No entanto, tentativas de N-alquilação dos adutos hidrogenados levaram à decomposição das isoquinuclidinas preparadas, como resultado de eliminação de Hofmann dos derivados quaternizados. / In order to synthesize a new chiral phase transfer catalyst we envisaged a synthetic route starting from pyridinium salts bearing a chiral N-substituted derived from α- aminoacids or α-aminoalcohols. As a first step 2,4,6-trimethyl and 2,4,6-triphenyl substituted pyridinium salts were submitted to the reduction with NaBH4. In the first case 1,2,5,6-tetrahydropyridines were obtained as main products. For the 2,4,6-triphenyl devivatives the reduction produts were 1,2-dihydropyridines. The latter compounds were reacted with two different dienophiles yielding, in each case, two diasteromeric adducts in equal proportions. Under N-alkylation conditions, these isoquinuclidenes were decomposed into the retro aza Diels-Alder produts. In order to circunvent such drawback, the Diels-Alder adducts were catalytically hydrogenated. These saturated adducts could not be N-alkylated due to the occurance of Hofmann elimination on the resulting salts.