A síndrome metabólica (SM) é definida como um grupo de condições que aumentam o risco para doenças cardiovasculares e diabetes, com quadro clínico reconhecido por componentes como obesidade abdominal, dislipidemia, hipertensão arterial e resistência à insulina ou intolerância à glicose. Na população de 20 a 70 anos, apresenta prevalência de 24% no Brasil e no mundo. A resistência à insulina e a inflamação são demonstradas como características de grande importância na síndrome metabólica, que constituem alvos interessantes para novas abordagens terapêuticas. Nesse sentido, a classe de fármacos anti-diabéticos orais das tiazolidinadionas (TZDs), que são agonistas do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR=γ), cujo efeito hipoglicemiante é mediado pela redução da resistência à insulina sistêmica pelos tecidos periféricos, pode ser apontada como alternativa no tratamento de síndrome metabólica. No entanto, os fármacos dessa classe disponíveis comercialmente apresentam efeitos adversos importantes, o que incentivou a descoberta de novos derivados tiazolidínico, almejando a identificação de fármacos mais eficazes e com menos efeitos adversos. Considerando que os efeitos desses novos derivados tiazolidínicos ainda não haviam sido investigados em modelos de síndrome metabólica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos biológicos de quatro novos derivados tiazolidínicos, a saber, GQ-02, GQ-11, GQ-177 e Lyso-7 em modelo animal utilizando as linhagens de camundongo C57BL/6J e C57BL/6J LDLr -/-. O tratamento com os novos derivados tiazolidínicos mostrou efeito hipoglicemiante, com melhora na sensibilidade à insulina, no estado hiperinsulinêmico e hiperleptinêmico, além da modulação do perfil inflamatório e lipídico. / Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a group of conditions that increases cardiovascular diseases and diabetes risk, with obesity, dyslipidemia, arterial hypertension and insulin resistance or glucose intolerance as clinical features. The 20-70 years olds population have a prevalence of 24% in Brazil and world. An inflammatory reaction series and insulin resistance, also triggered by obesity, are demonstrated in metabolic syndrome what composes interesting targets to new therapeutic approaches. The anti-diabetic oral drugs class of thiazolidinediones (TZDs), that are peroxisome proliferator-activated receptor agonists, whose hypoglycemic effect is mediated by insulin resistance reduction in peripheral tissues, can be appointed how an alternative treatment of MetS. However, this class of drugs commercially available shows important adverse effects, such as weight increase and cardiovascular events risk. Thus, new thiazolidine compounds have been developed, craving identify more effective drugs and fewer adverse effects. Considering that these new thiazolidinediones effects aren\'t investigated in MetS models, the present study objects evaluated the action of four new thiazolidine compounds, denominated GQ-11, GQ-02, GQ-177 and Lyso-7 in animal model of MetS, using C57BL/6J and C57BL/6J LDLr -/- mice. The treatment with new thiazolidine compounds showed hypoglycemic effect, improving insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperleptinemia, with peculiar characteristics on inflammatory and lipid profile modulation

A síndrome metabólica (SM) é definida como um grupo de condições que aumentam o risco para doenças cardiovasculares e diabetes, com quadro clínico reconhecido por componentes como obesidade abdominal, dislipidemia, hipertensão arterial e resistência à insulina ou intolerância à glicose. Na população de 20 a 70 anos, apresenta prevalência de 24% no Brasil e no mundo. A resistência à insulina e a inflamação são demonstradas como características de grande importância na síndrome metabólica, que constituem alvos interessantes para novas abordagens terapêuticas. Nesse sentido, a classe de fármacos anti-diabéticos orais das tiazolidinadionas (TZDs), que são agonistas do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR=γ), cujo efeito hipoglicemiante é mediado pela redução da resistência à insulina sistêmica pelos tecidos periféricos, pode ser apontada como alternativa no tratamento de síndrome metabólica. No entanto, os fármacos dessa classe disponíveis comercialmente apresentam efeitos adversos importantes, o que incentivou a descoberta de novos derivados tiazolidínico, almejando a identificação de fármacos mais eficazes e com menos efeitos adversos. Considerando que os efeitos desses novos derivados tiazolidínicos ainda não haviam sido investigados em modelos de síndrome metabólica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos biológicos de quatro novos derivados tiazolidínicos, a saber, GQ-02, GQ-11, GQ-177 e Lyso-7 em modelo animal utilizando as linhagens de camundongo C57BL/6J e C57BL/6J LDLr -/-. O tratamento com os novos derivados tiazolidínicos mostrou efeito hipoglicemiante, com melhora na sensibilidade à insulina, no estado hiperinsulinêmico e hiperleptinêmico, além da modulação do perfil inflamatório e lipídico. / Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a group of conditions that increases cardiovascular diseases and diabetes risk, with obesity, dyslipidemia, arterial hypertension and insulin resistance or glucose intolerance as clinical features. The 20-70 years olds population have a prevalence of 24% in Brazil and world. An inflammatory reaction series and insulin resistance, also triggered by obesity, are demonstrated in metabolic syndrome what composes interesting targets to new therapeutic approaches. The anti-diabetic oral drugs class of thiazolidinediones (TZDs), that are peroxisome proliferator-activated receptor agonists, whose hypoglycemic effect is mediated by insulin resistance reduction in peripheral tissues, can be appointed how an alternative treatment of MetS. However, this class of drugs commercially available shows important adverse effects, such as weight increase and cardiovascular events risk. Thus, new thiazolidine compounds have been developed, craving identify more effective drugs and fewer adverse effects. Considering that these new thiazolidinediones effects aren\'t investigated in MetS models, the present study objects evaluated the action of four new thiazolidine compounds, denominated GQ-11, GQ-02, GQ-177 and Lyso-7 in animal model of MetS, using C57BL/6J and C57BL/6J LDLr -/- mice. The treatment with new thiazolidine compounds showed hypoglycemic effect, improving insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperleptinemia, with peculiar characteristics on inflammatory and lipid profile modulation

Diabetes mellitus tipo 1 resulta da produção insuficiente ou da ausência de insulina, decorrente da destruição de células β, por mecanismo auto-imune. O tratamento deste tipo de diabetes consiste na administração subcutânea de insulina exógena. Recentemente, foi demonstrado que o transplante de ilhotas pancreáticas é capaz de tornar o portador de diabetes tipo 1 independente de insulina exógena. Apesar do sucesso alcançado, a necessidade permanente de imunossupressão é uma das principais barreiras para que o transplante de ilhotas possa ser realizado em número maior de pacientes. Assim, o desenvolvimento de novas metodologias que evitem a rejeição do enxerto, como o macro e o microencapsulamento de ilhotas, continua sendo crucial para o estabelecimento definitivo do transplante de ilhotas como opção terapêutica no tratamento de diabetes tipo 1. Neste trabalho, foi padronizado um modelo animal para avaliar, in vivo, a funcionalidade das ilhotas pancreáticas humanas isoladas e purificadas na Unidade de Ilhotas Pancreáticas Humanas do IQUSP. Ratos NIH nude foram tornados diabéticos através de injeção de estreptozotocina para o implante de ilhotas pancreáticas humanas nuas e microencapsuladas. As ilhotas foram microencapsuladas em Biodritina, um novo heteropolissacarídeo patenteado e cedido ao nosso laboratório, tendo sido possível padronizar a produção de microcápsulas uniformes e homogêneas, com tamanho médio entre 400µm e 600 µm. A reversão do diabetes ocorreu em 24% dos ratos nude transplantados com ilhotas pancreáticas humanas nuas. Por outro lado, não observamos reversão do diabetes quando ilhotas encapsuladas foram implantadas, apesar do teste de atividade funcional realizado in vitro ter demonstrado que elas continuam a secretar insulina e a responder ao estímulo com glicose após o encapsulamento. Para elucidar este efeito, cápsulas vazias foram implantadas em ratos nude e em ratos imunocompetentes, os quais desenvolveram processo inflamatório acompanhado de processo fibrótico no local do implante. Estudo imuno-histoquímico está sendo realizado para esclarecer a natureza e a intensidade destes processos. / Type 1 diabetes mellitus results from insufficient or absence of insulin production, as a consequence of destruction of pancreatic β cells, by an auto-imune mechanism. Treatment for this type of diabetes consists of subcutaneous administration of exogenous insulin. Recently, it has been demonstrated that pancreatic islet cell transplantation is capable of rendering type I diabetic patients independent of exogenous insulin. However, in spite of the success achieved, permanent immunosuppression is still required, being the main barrier to expand this treatment to a large number of patients. Therefore, development of new technologies, such as islet macro and microencapsulation to avoid rejection of the tissue implanted, is still crucial for definitive establishment of islet transplantation as a therapeutic alternative for type I diabetes. In the present work, an animal model was established for in vivo evaluation of the functional ability of human pancreatic islets, which were isolated and purified at the Human Pancreatic Islet Unit of the University of São Paulo Chemistry Institute. Diabetes was induced in NIH nude rats through streptozotocin injection followed by implantation of naked or microencapsulated human pancreatic islets. Biodritin, a new and patented heteropolyssaccaride was used to microencapsulate the islets. The production of uniform and homogeneous microcapsules with diameters in the range of 400µm e 600 µm was successfully established. Reversion of diabetes occurred in 24% of the nude rats transplanted with human pancreatic islets. On the other hand, no reversion of diabetes was observed when encapsulated islets were implanted, although their functional activity in vitro indicated that they secreted insulin and responded to glucose stimulation upon encapsulation. In order to elucidate this effect, empty capsules were implanted in nude rat and in immunocompetent rats, both of which developed an inflammatory process accompanied by a fibrotic process in the site of the implant. Immunohistochemical studies are underway to address the nature and the intensity of these inflammatory processes.

Diabetes mellitus tipo 1 resulta da produção insuficiente ou da ausência de insulina, decorrente da destruição de células β, por mecanismo auto-imune. O tratamento deste tipo de diabetes consiste na administração subcutânea de insulina exógena. Recentemente, foi demonstrado que o transplante de ilhotas pancreáticas é capaz de tornar o portador de diabetes tipo 1 independente de insulina exógena. Apesar do sucesso alcançado, a necessidade permanente de imunossupressão é uma das principais barreiras para que o transplante de ilhotas possa ser realizado em número maior de pacientes. Assim, o desenvolvimento de novas metodologias que evitem a rejeição do enxerto, como o macro e o microencapsulamento de ilhotas, continua sendo crucial para o estabelecimento definitivo do transplante de ilhotas como opção terapêutica no tratamento de diabetes tipo 1. Neste trabalho, foi padronizado um modelo animal para avaliar, in vivo, a funcionalidade das ilhotas pancreáticas humanas isoladas e purificadas na Unidade de Ilhotas Pancreáticas Humanas do IQUSP. Ratos NIH nude foram tornados diabéticos através de injeção de estreptozotocina para o implante de ilhotas pancreáticas humanas nuas e microencapsuladas. As ilhotas foram microencapsuladas em Biodritina, um novo heteropolissacarídeo patenteado e cedido ao nosso laboratório, tendo sido possível padronizar a produção de microcápsulas uniformes e homogêneas, com tamanho médio entre 400µm e 600 µm. A reversão do diabetes ocorreu em 24% dos ratos nude transplantados com ilhotas pancreáticas humanas nuas. Por outro lado, não observamos reversão do diabetes quando ilhotas encapsuladas foram implantadas, apesar do teste de atividade funcional realizado in vitro ter demonstrado que elas continuam a secretar insulina e a responder ao estímulo com glicose após o encapsulamento. Para elucidar este efeito, cápsulas vazias foram implantadas em ratos nude e em ratos imunocompetentes, os quais desenvolveram processo inflamatório acompanhado de processo fibrótico no local do implante. Estudo imuno-histoquímico está sendo realizado para esclarecer a natureza e a intensidade destes processos. / Type 1 diabetes mellitus results from insufficient or absence of insulin production, as a consequence of destruction of pancreatic β cells, by an auto-imune mechanism. Treatment for this type of diabetes consists of subcutaneous administration of exogenous insulin. Recently, it has been demonstrated that pancreatic islet cell transplantation is capable of rendering type I diabetic patients independent of exogenous insulin. However, in spite of the success achieved, permanent immunosuppression is still required, being the main barrier to expand this treatment to a large number of patients. Therefore, development of new technologies, such as islet macro and microencapsulation to avoid rejection of the tissue implanted, is still crucial for definitive establishment of islet transplantation as a therapeutic alternative for type I diabetes. In the present work, an animal model was established for in vivo evaluation of the functional ability of human pancreatic islets, which were isolated and purified at the Human Pancreatic Islet Unit of the University of São Paulo Chemistry Institute. Diabetes was induced in NIH nude rats through streptozotocin injection followed by implantation of naked or microencapsulated human pancreatic islets. Biodritin, a new and patented heteropolyssaccaride was used to microencapsulate the islets. The production of uniform and homogeneous microcapsules with diameters in the range of 400µm e 600 µm was successfully established. Reversion of diabetes occurred in 24% of the nude rats transplanted with human pancreatic islets. On the other hand, no reversion of diabetes was observed when encapsulated islets were implanted, although their functional activity in vitro indicated that they secreted insulin and responded to glucose stimulation upon encapsulation. In order to elucidate this effect, empty capsules were implanted in nude rat and in immunocompetent rats, both of which developed an inflammatory process accompanied by a fibrotic process in the site of the implant. Immunohistochemical studies are underway to address the nature and the intensity of these inflammatory processes.