Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2003. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (Ph.D.)--Georgetown University, 2008. / Includes bibliographical references.

本研究的目的旨在通過整理〈傷寒論〉與〈金匱要略〉中關於消渴病的學術思想、以及廣泛收集臨床報導和相關書籍文獻，以經方治療手段，以治療糖尿病腎病為主線, 著重研究經方治療糖尿病腎病在臨床中的運用情況，希望通過本研究可為糖尿病腎病的經方治療的思路、方法提供更多借鑒。 本文以文獻研究的方式，通過搜集整理近10年有關經方治療糖尿病腎病的書籍、文獻，研究當代醫家對於病因病機、辨證論治等方面經驗。歸納總結出臨床上治療糖尿病腎病的常用經方，並從病因病機、方藥配伍、後世醫家對經方的理解和運用等諸多方面加以分析。總結了經方的現代運用、應用要點、常用配伍等。 根據所得文獻的研究得出治療糖尿病腎病常用經方10首，如真武湯、腎氣九、桃核承氣湯、瓜霎霍麥丸、葛根苓連湯、豬苓湯等，常用藥物以補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥為主，主要有茯苓、葛根、黃連、附子、人參、桃仁、黃頁、苟藥、黃芩、附子等。選取其中6首經方作重點研究，發現其對於糖尿病腎病均有著優異的療效，尤其是對於中晚期糖尿病腎病患者降低血糖、尿蛋白排泄率和改善腎臟功能等方面效果顯著。相較于單純西醫治療，以經方治療配合西醫基礎治療，其療效有明顯優勢且價格低廉，可以更好的減輕患者身體和經濟上的雙重壓力。 經方治療糖尿病腎病已有多年歷史且臨床回饋表明療效顯著。運用經方治療糖尿病腎病以方證相應、藥證相應為原則，治療上需要根據病因病機為中心點，依據疾病的中心環節、主要因素以及重點階段綜合考量後，按照臨床實際情況予以對症經方合以經方或合時方進行加減化裁。 關鍵字：糖尿病腎病 經方 消渴病 〈金匱要略〉 〈傷寒論〉

Orientador: José Butori Lopes de Faria / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T23:58:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pessoa_BrunoSeva_M.pdf: 4935878 bytes, checksum: 425ca25d736c4d2984bcdc7cd0d87115 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Foi demonstrado, em modelos de diabetes tipo 1 e tipo 2, que o uso de espironolactona (SPR), um antagonista do receptor mineralocorticóide, possui efeitos benéficos na lesão renal através de mecanismos anti-inflamatórios e antioxidantes. Os efeitos de um antagonista do receptor mineralocorticóide na nefropatia diabética (ND) parecem ser independentes da redução da pressão arterial (PA) e do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Em modelos in vitro e in vivo a aldosterona promoveu aumento do estresse oxidativo através da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). A atividade da G6PD foi reduzida pelo aumento da aldosterona e da glicose, reduzindo a capacidade antioxidante e aumentando o estresse oxidativo. Neste trabalho investigamos se o uso da SPR melhora a ND em animais diabéticos e hipertensos pela melhora na atividade da G6PD, reduzindo o estresse oxidativo independentemente dos efeitos na PA e na glicemia. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) foram tornados diabéticos pela injeção de estreptozotocina (STZ) e os animais controles receberam apenas o veículo. Os animais diabéticos foram randomizados para receber ou não SPR na água de beber. Após 8 semanas de tratamento os animais foram eutanaziados e os rins coletados para as análises. A glicemia foi maior nos animais diabéticos e não foi modificada pelo tratamento. Não houve alteração na PA nos grupos diabéticos e diabéticos tratados. A albuminúria e a expressão renal de fibronectina foi maior no grupo diabético em relação ao controle e esses parâmetros foram reduzidos com o tratamento. A atividade da G6PD e a relação glutationa reduzida (GSH) / glutationa oxidada (GSSG) foram reduzidas no grupo diabético e o tratamento restaurou ao nível dos controles. Os níveis urinários de 8-OHdG e TBARS foram maiores nos animais diabéticos e o tratamento reduziu ao nível dos controles. A produção de superóxido via NADPH oxidase e a expressão da subunidade p47phox da NADPH oxidase foram maiores no grupo diabético em relação ao controle e o tratamento reduziu esses parâmetros significativamente. Os resultados sugerem que a SPR melhora a nefropatia em ratos diabéticos e hipertensos por restaurar a atividade da G6PD, diminuindo o estresse oxidativo sem afetar a PA e a glicemia. / Abstract: Strict glycemic management, control of blood pressure, and use of drugs that interfere with the renin angiotensin system are the most effective interventions for prevention and treatment of diabetic nephropathy. In addition, recent studies have suggested that beneficial effects of aldosterone blockade on diabetic nephropathy seem to be independent of blood pressure reduction and renin-angiotensin blockade on diabetic nephropathy. It has been demonstrated thah type 1 and type 2 diabetic animal models treated with aldosterone blocker had a beneficial effects in renal tissue through antioxidants and anti-inflammatory mechanisms. In vitro and in vivo studies showed a decreased in G6PD activity in high glucose and aldosterone levels leading to an increased in oxidative stress. In the present study we investigated whether spironolactone improves nephropathy by increasing G6PD activity and reducing oxidative stress in hypertensive diabetic rats. Spontaneously hypertensive rats were rendered diabetic by intravenous injection of streptozotocin. The diabetic animals were randomized to receive or not receive spironolactone for 8 weeks. Plasma glucose levels were higher in diabetic rats and it was not modified by spironolactone. Likewise, systolic blood pressure was unaltered by diabetes or by treatment. Albuminuria and renal expression of fibronectin were higher in the diabetic group compared to control, and these parameters were reduced with aldosterone blockade. G6PD activity and the GSH / GSSG ratio were reduced in diabetic rats and the treatment restored to control levels. Urinary levels of 8-OHdG and TBARS renal cortex levels, a marker of oxidative stress, were higher in diabetic rats when compared to controls, and the treatment reduced to control levels. The production of superoxide induced by NADPH oxidase and p47phox, an isoform of NADPH oxidase, was higher in diabetic rats when compared to controls and was signficantly reduced in treated rats. These results suggest that spironolactone ameliorates nephropathy in the diabetic hypertensive rats by restoring G6PD activity and diminishes oxidative stress without affecting blood pressure / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Nos últimos anos, evidências experimentais e clínicas tem sugerido a possibilidade de regressão de glomerulosclerose, em diversas formas de nefropatia progressiva, inclusive a diabética. No entanto, ainda não se sabe se lesões mais avançadas como glomerulosclerose acompanhada de sinéquias, podem ser revertidas com tratamento medicamentoso, ou se essa possibilidade só existe para lesões menos graves como expansão mesangial. Por outro lado, tem sido sugerido, recentemente, em diversas formas de nefropatia progressiva, que o efeito protetor dos bloqueadores do receptor AT-1 (BAT-1) é dose-dependente. Para avaliar a dose-dependência de um BAT-1 e a possibilidade de regressão de lesões glomerulares na nefropatia diabética (ND), ratos tornados diabéticos por estreptozotocina foram tratados com uma dose convencional e uma extremamente elevada de losartan (L). O tratamento com L reduziu a albuminúria e protegeu contra a glomerulosclerose e inflamação renal de forma semelhante com ambas as doses. Houve nítida regressão da expansão mesangial com o tratamento com L. Contudo, não foi observada regressão de glomerulosclerose. Os achados sugerem ausência de efeito protetor adicional com o uso de altas doses de L nesse modelo de ND. Os dados sugerem, ainda, que a regressão de lesões menos avançadas, como expansão de matriz mesangial, pode ser alcançada com o uso dos BAT-1 na ND. / Evidence of regression of glomerulosclerosis in diabetic nephropathy (DN) and other modalities of chronic kidney diseases has been provided in recent years. However, it remains unclear whether advanced lesions such as glomerular sinechiae can be reversed with pharmacological therapy, or whether this possibility exists only for relatively moderate damage such as mesangial expansion. Recently, the protective renal effect of AT-1 receptor blockers (ARBs) was shown to be dose-dependent in chronic nephropathies. To verify whether an ARB possess a dose-dependent renal effect and whether glomerular lesions can regress in DN, rats were made diabetic by streptozotocin and treated with a standard and an extremely high dose of losartan (L). L treatment reduced albuminuria and protected against glomerulosclerosis and glomerular inflammation, without an additional effect with high doses. There was regression of mesangial expansion with L. However, there was no regression in the frequency of glomerulosclerosis with sinechiae. These findings suggest no dose-dependent effect of L in this model of DN and that mesangial matrix removal is a feasible aim with ARBs in DN.

Thesis (doctoral)--University of Uppsala, 1983. / Includes bibliographical references (p. 38-46).

<p>Endotelin-1 je najpotentniji vazokontstriktorni peptid koji značajno doprinosi funkcionalnim i strukturnim bubrežnim promenama i poslednjih godina se izdvojio kao značajan faktor u razvoju i progresiji dijabetesne nefropatije. Cilj ovog istraživanja bio je odrediti nivo plazmatskog endotelina-1 kod bolesnika sa tipom 2 &scaron;ećerne bolesti u odnosu na zdravu populaciju kao i ispitati odnos plazmatskog endotelina-1 i funkcionog statusa bubrega kod bolesnika sa &scaron;ećernom bolesti tip 2 i dijabetesnom nefropatijom. U istraživanje je uključeno sto dvadeset ispitanika sa tipom 2 dijabetesa i sekundarno inzulin zavisni, koji&nbsp; su podeljeni u dve grupe u odnosu na izmerenu jačinu glomerulske filtracije: Grupa I (n=60) ispitanici sa jačinom glomerulske filtracije većom od 60 ml/min/1.73m2 i grupa II (n=60) ispitanici sa jačinom glomerulske filtracije manjom od 60 ml/min/1.73m2. Kod svih ispitanika izmerena je plazmatska vrednost endotelina-1 i izvr&scaron;ena procena funkcionog statusa bubrega merenjem jačine glomerulske filtracije, efektivnog bubrežnog protoka plazme i ostalih parametara bubrežne funkcije: serumske koncentracije cistatina C, uree, kreatinina, mokraćne kiseline kao i određivanje 24h albuminurije i proteinurije. Dobijeni rezultati upoređivani su sa rezultatima kontrolne grupe ispitanika (n= 30). Postoji statistički značajna razlika u medijanama vrednosti endotelina-1 između ispitivanih grupa (p&lt;0.001). Značajno niže vrednosti plazmatske koncentracije endotelina-1 su imali ispitanici kontrolne grupe (0.80 &plusmn;0.3) u odnosu na ispitanike sa &scaron;ećernom bolesti i JGF&gt;60 ml/min (1.4&plusmn;0.4) kao i u odnosu na dijabetesne bolesnike sa JGF&lt;60ml/min (2.5 &plusmn;0.8). Značajno vi&scaron;e vrednosti endotelina-1 su&nbsp; imali bolesnici sa &scaron;ećernom bolesti i većim stepenom redukcije jačine glomerulske filtracije u odnosu na bolesnike sa manjim stepenom redukcije jačine glomerulske filtracije (p&lt;0.001). U grupi bolesnika sa tipom 2 &scaron;ećerne bolesti postoji statistički značajna inverzna korelacija između plazmatskog nivoa endotelina-1 i izmerene vrednosti jačine glomerulske filtracije i efektivnog bubrežnog protoka plazme (r= -0,75; p=0,000; r= -0,74; p=0,000) odnosno bolesnici sa &scaron;ećernom bolesti kod kojih postoje povi&scaron;ene vrednosti plazmatskog endotelina-1 imaju veći stepen redukcije jačine glomerulske filtracije i efektivnog bubrežnog protoka plazme. Kod bolesnika sa tipom 2 dijabetes melitusa i različitim stepenom bubrežne hipofunkcije endotelin-1 u značajnoj meri utiče na vrednosti jačine glomerulske filtracije i efektivnog bubrežnog protoka plazme ali i druge funkcijske parametre bubrega i samim tim može imati važnu ulogu u nastanku i razvoju dijabetesne nefropatije.</p> / <p>Endothelin-1, potent vasoconstrictor peptide may contribute to the functional and structural renal changes and in recent years emerged as a significant factor in the development&nbsp; and progression of diabetic nephropathy. The aim of&nbsp; this study was to determine the level of plasma endothelin-1 levels in patients with type 2 diabetes and compared to healthy&nbsp; population as well as to examine the relationship of plasma endothelin-1 and the functional status of the kidneys in patients with type 2 diabetes. The study included one hundred&nbsp; and&nbsp; twenty patients&nbsp; with type 2 diabetes and insulin-dependent secondary, which are divided into two groups with respect to the measured GFR: Group I (n = 60) subjects with by glomerular filtration rate greater than 60 ml /min/1.73m2 and group II (n&nbsp; =&nbsp; 60) subjects with by glomerular filtration rate of less than 60ml/min/1.73m2 . Plasma levels of endothelin-1, glomerular filtration rate and effective renal plasma flow were determined using appropriate methods in all subjects. Other renal function parameters such as serum&nbsp; concentrations of cystatin C, urea, creatinine, uric acid, 24h albuminuria and proteinuria were measured additionaly. The results were compared with control groups of subjects (n= 30). There was a statistically significant difference in median values of endothelin-1 between the groups (p&lt;0.001). Significantly lower plasma concentrations of endothelin-1 had control subjects (0.80&nbsp; &plusmn;&nbsp; 0.3) compared to subjects with diabetes and GFR&gt;60 ml/min (1.4 &plusmn; 0.4) and in relation to diabetic patients with GFR &lt;60 ml/min (2.5 &plusmn; 0.8). Significantly higher values of endothelin-1 had patients with diabetes and a higher degree of reduction of glomerular filtration rate compared with patients with a lower degree of&nbsp; reduction of glomerular filtration rate (p &lt;0.001). In the group of patients with type 2 diabetes, there was a statistically significant inverse correlation between plasma levels endothelin-1 and the measured values of glomerular filtration rate and effective renal plasma flow (r= -0.75; p=0.000; r= -0.74; p=0.000) and patients with diabetes who have the higher values of&nbsp; plasma endothelin-1 have a higher degree of reduction of glomerular filtration rate and effective renal plasma flow. In patients with type 2 diabetes mellitus and various degrees of renal hypofunction endothelin-1 significantly affects the value of the glomerular filtration rate and effective renal plasma flow or other parameters of renal function and thus can play an important role in thedevelopment of diabetic nephropathy.</p>

INTRODUÇÃO: evidências sugerem a participação de fatores genéticos na susceptibilidade para o desenvolvimento das complicações renais em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Vários genes relacionados às vias bioquímicas induzidas pela hiperglicemia têm sido investigados e o estresse oxidativo foi reconhecido como o principal mecanismo patogênico responsável pelo dano celular causado pela hiperglicemia no DM. Assim, genes que codificam enzimas que participam de vias antioxidantes endógenas são candidatos a conferirem susceptibilidade, ou proteção, contra as complicações renais. Os sistemas da glutationa, glutarredoxina, tiorredoxina e a enzima transcetolase são importantes mecanismos de defesa celular contra o estresse oxidativo. OBJETIVOS: avaliar a associação entre os seguintes polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) e a doença renal em pacientes diabéticos tipo 1: -2030 T/G (rs34071297) e +718C/T (rs713041) no gene que codifica a glutationa peroxidase 4 (GPX4); -3310 G/C (rs10427424) no gene que codifica a glutationa sintetase (GSS); -247 A/G (rs2978668) no gene que codifica a glutationa redutase (GSR); -2763 A/G (rs6556885) no gene que codifica a glutarredoxina (GLRX); -224 T/A (rs2301242) no gene que codifica a tiorredoxina (TXN); +402 T/C (rs7211) no gene que codifica a proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP); -192 G/A (rs3788319) no gene que codifica a tiorredoxina redutase 2 (TXNRD2) e -3787 T/G (rs7637934) e -1410 T/C (rs11130365) no gene que codifica a transcetolase (TKT). CASUÍSTICA E MÉTODOS: 443 pacientes (192 do sexo masculino e 251 do sexo feminino) com DM1 com mais de 10 anos de diagnóstico foram classificados conforme a presença ou ausência das seguintes complicações: (1) nefropatia diabética franca (ND), definida por macroalbuminúria a proteinúria persistente; (2) nefropatia diabética estabelecida (NDE), definida por macroalbuminúria a proteinúria persistente ou RFGe < 60 mL/min/1,73 m2 ou pacientes em terapia de substituição renal e (3) ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe) ou < que 60 mL/min/1,73 m2. O teste de Pearson 2 foi usado para comparar as frequências dos genótipos e a magnitude de associação foi estimada pelo cálculo do odds ratios (OR). A OR ajustada foi estimada por regressão logística para possíveis fatores de confusão (sexo, idade ao diagnóstico, tempo de diabetes, HbA1c, concentrações plasmáticas de colesterol e triglicérides e presença de hipertensão arterial). Pacientes controle não diabéticos também foram incluídos para avaliar se os SNPs não confeririam susceptibilidade para o DM1. RESULTADOS: A presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo +718C/T no gene GPX4 conferiu proteção para a presença de ND estabelecida (OR=0,41; IC 95% 0,19-0,83, p= 0,0146) e ND franca (OR=0,37; IC 95% 0,15- 0,85; p= 0,021) na população masculina mesmo após ajuste para os fatores de confusão e a presença de dois alelos polimórficos A no polimorfismo -224 T/A no gene TXN conferiu risco para a presença de ND franca na população feminina após ajuste para os fatores de confusão (OR= 4,06; IC 95% 1,59-10,6, p= 0,0035). O genótipo TT para o SNP +402 T/C do gene da TXNIP foi mais frequente nos pacientes portadores de DM1 em relação aos controles não diabéticos. O genótipo CC do SNP TXNIP +402 T/C conferiu proteção para a presença de ND estabelecida em homens mesmo após ajuste para os fatores de confusão (OR=0,45; IC 95% 0,22-0,91; p= 0,02). CONCLUSÕES: Os SNPs +718C/T (rs713041) no gene GPX4, -224 T/A (rs2301242) no gene TXN e +402 T/C (rs7211) no gene TXNIP, modulam o risco para o comprometimento renal na população de portadores de DM1 estudada / INTRODUCTION: there is evidence suggesting that genetic factors are involved in the susceptibility to the development of renal complications in patients with type 1 diabetes mellitus (DM1). Several genes related to the mechanisms of hyperglycemia-induced cell damage have been investigated. Oxidative stress is recognized as a major pathogenic factor of cellular damage caused by hyperglycemia. Thus, genes that encode enzymes involved in endogenous antioxidant pathways may be candidates for conferring risk or protection against renal complications. The glutathione, glutaredoxin, and thioredoxin systems and transketolase enzyme are important mechanisms of cellular defense against oxidative stress. OBJECTIVES: to evaluate the association between the following single nucleotide polymorphisms (SNPs) and renal disease in type 1 diabetic patients: -2030 T/G (rs34071297) and +718C/T (rs713041) in the gene encoding glutathione peroxidase 4 (GPX4); -3310 G/C (rs10427424) in the gene encoding glutathione synthetase (GSS); -247 A/G (rs2978668) in the gene encoding glutathione reductase (GSR); -2763 A/G (rs6556885) in the gene encoding glutaredoxin (GLRX); -224 T/A (rs2301242) in the gene encoding thioredoxin (TXN); +402 T/C (rs7211) in gene encoding thioredoxin interacting protein (TXNIP); -192 G/A (rs3788319) in the gene encoding thioredoxin reductase 2 (TXNRD2); - 3787 T/G (rs7637934) and -1410 T/C (rs11130365) in the gene encoding transketolase (TKT). MATERIALS AND METHODS: 443 patients (192 males and 251 females) with type 1 diabetes duration > 10 years were grouped according to presence or absence of the following complications: (1) overt diabetic nephropathy (DN) defined by persistent macroalbuminuria to proteinuria; (2) established diabetic nephropathy (EDN), defined by persistent macroalbuminuria or proteinuria or estimated glomerular filtration rate (RFGe) < 60 mL/min/1.73 m2 or patients under renal replacement therapy and (3) RFGe or < 60 mL/min/1.73 m2. Pearsons 2 test was performed to compare the genotype frequencies and magnitude of association was estimated using odds ratios (OR). Adjusted OR was estimated by logistic regression for possible confounders (sex, age at diagnosis, diabetes duration, HbA1C, cholesterol and triglyceride concentrations and the presence of hypertension). Nondiabetic subjects were also included. RESULTS: The presence of at least one T polymorphic allele of the SNP GPX4 +718 C/T was protective against EDN (OR = 0.41, CI 95% 0.19- 0.83, p= 0.0146) and against overt DN (OR=0.37; IC 95% 0.15-0.85; p= 0.021) in the male population even after adjustment for possible confounders. The presence of two polymorphic alleles of the SNP TXN -224 T/A conferred independent risk for the presence of overt DN in the female population after adjustment for possible confounders (OR = 4.06, CI 95% 1.59- 10.6, p= 0.0035). The TT genotype for the SNP TXNIP +402 T/C was more frequent in patients with type 1 diabetes compared to nondiabetic controls. The genotype CC of the SNP TXNIP +402 T/C was protective against EDN in male population even after adjustment for possible confounders (OR=0.45; IC 95% 0.22-0.91; p= 0.02) CONCLUSIONS: The SNPs GPX4 +718C/T (rs713041), TXN -224 T/A (rs2301242) and TXNIP +402T/C (rs7211) modulate the risk for renal disease in the studied population of type 1 diabetes patients