Les systèmes digitaux jouent un rôle croissant dans le bon fonctionnement de notre société.Au delà de la grande diversité de leur domaines d'utilisations, on confie aujourd'hui destâches importantes à des algorithmes. Déjà largement utilisés dans des domaines aussi délicatque le transport, la chirurgie ou l'économie, il est aujourd'hui de plus en plus question defaire de la place aux systèmes digitaux dans les domaines sociaux et politiques :vote électronique, algorithmes de sélection, profilage électoraldotsPour les tâches confiées à des algorithmes, la responsabilité est déplacées de l'exécutantvers les concepteurs, développeurs et testeurs de ces algorithmes. Il incombe aussi auxchercheurs qui étudient ces algorithmes de proposer des techniques de vérifications fiablequi pourront être utilisées à tous les niveaux : conception, développement et test.Les méthodes de vérifications formelles donnent des outils mathématiques pourprévenir des erreurs à chaque niveaux. Parmi elle, le diagnostic d'erreur consiste en lacréation d'un diagnostiqueur basé sur un modèle formel du système à vérifier.Le diagnostiqueur est exécuté en parallèle du système qu'il doit surveiller et prévientun contrôleur si il détecte un comportement dangereux du système.Pour les systèmes modélisés par des automates temporisés, il n'est pas toujours possiblede construire un diagnostiqueur sous la forme d'un autre automate temporisé. En effetles automates temporisés, introduits par cite{AD94} dans les années 90 et largementétudiés et utilisés depuis pour modéliser des systèmes avec contraintes temporelles,ne sont pas déterminisable. Une machine plus puissante qu'un automate temporisé peutcependant être utilisée pour construire le diagnostiqueur d'un automate temporisé commele montre cite{Tripakis02}. L'aboutissement de ce travail de thèse est la constructionautomatique d'un diagnostiqueur pour les automates temporisés à une horloge.Ce diagnostiqueur, dans le même esprit que celui de cite{Tripakis02}, est une machineplus puissante qu'un automate temporisé. La partie~I du manuscrit introduit un cadreformel pour ce type de machine et plus généralement pour la modélisation et ladéterminisation de systèmes quantitatifs. Y est introduit le modèle des automates surstructures temporisés, qui apporte un nouveau point de vue sur la manière de modéliserles systèmes avec variables quantitatives. La partie~II étudie le problème de ladéterminisation des automates sur structures temporises, et plus spécifiquement celuides automates temporisés qui peuvent se traduire dans ce cadre nouveau cadre formel.La partie~III montre comment utiliser les automates sur structure temporisés pourconstruire de manière générique un diagnostiqueur pour les automate temporisés à unehorloge. Cette technique est implémentée dans un outils, DOTA , et comparée à lamachine construite par cite{Tripakis02}. / Digital system are now part of our society. They are used in a wide range of domainsand in particular they have to handle delicate tasks. Already used in domainssuch as transportation, surgery or economy, we speak now of using digital systemsfor social or political matters : electronic vote, selection algorithms, electoralprofilingdots For task handled by algorithm, the responsibility is moved from theexecutioner to the designer, developer and tester of those algorithms. It is alsothe responsibility of computer scientists who study those algorithms to proposereliable techniques of verification which will be applicable in the design, thedevelopment or the testing phase. Formal verification methods provide mathematicaltools to prevent executions error in all phases. Among them, fault-diagnosis consiston the construction of a diagnoser based on a formal model of the system we aim tocheck. The diagnoser runs in parallel with the real system and emit a warning anytime it detect a dangerous behavior. For systems modeled by timed automata, it isnot always possible to construct a timed automaton to diagnose it. Indeed timed automata,introduce in the nineties by cite{AD94} and widely studied and used since to modeltimed systems, are not determinizable. A machine, more powerful than a timed automaton,can still be used to construct the diagnoser of a timed automaton as it is done incite{Tripakis02}. This thesis work aim at constructing a diagnoser for any one-clocktimed automata. This diagnoser is constructed with the help of a machine more powerfulthan timed automata, following the idea of cite{Tripakis02}. Part~I of this thesisintroduce a formal framework for the modeling of quantitative systems and the study oftheir determinization. In this framework we introduce automata on timed structures,the model used to construct the diagnoser. Part~II study the determinization problemof automata on timed structures, and particularly the one of timed automatadeterminization in this framework. Part~III illustrate how automata on timed structurescan be used to construct in a generic way a diagnoser for one clock timed automata.This technique is implemented in a tool, DOTA , and is compared to the technique usedin cite{Tripakis02}.

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Yes / Increasing diagnostic capacity is a national priority to expedite the timeliness and appropriateness of patient treatment interventions. Imaging—encompassing a range of technologies including X-ray, CT, MRI, nuclear medicine and ultrasound—is a key diagnostic service and central to decision-making in most, if not all, disease pathways. However, imaging is an expensive discipline accounting for an estimated 3–5% of the annual NHS budget. As a result, it is imperative that we maximise service efficiency while optimising patient outcomes.

L’un des principaux obstacles en psychiatrie est qu’il est difficile d’avoir accès directement au cerveau pour l’étudier et mieux comprendre la pathobiologie des maladies mentales. Il importe donc de développer des nouvelles approches pour investiguer indirectement les fonctions cérébrales. Puisque la rétine fait partie du système nerveux central, il a été suggéré que les fonctions rétiniennes mesurées par l’électrorétinographie (ERG) pourraient refléter les désordres neurochimiques retrouvés dans les troubles mentaux. En fait, plusieurs études ont démontré la présence d’anomalies de l’ERG qui pourraient servir de biomarqueurs chez des personnes atteintes ou à risque de troubles psychiatriques, dont le trouble affectif saisonnier (TAS) et la schizophrénie. Cependant, l’origine de ces anomalies demeure inconnue et l’objectif principal de cette thèse est d’explorer les origines moléculaires potentielles de ces déficits, et ce, grâce à des modèles animaux de maladies psychiatriques ou à l’utilisation d’un agent pharmacologique. De par leur implication reconnue dans les maladies psychiatriques, les molécules ciblées dans cette thèse sont la mélatonine, la dopamine centrale, la sérotonine centrale et la glycogène synthase kinase-3 (GSK3). La première étude de cette thèse démontre qu’un débalancement dans la sécrétion de mélatonine serait partiellement à l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Or, la deuxième étude de cette thèse vient compléter la précédente et démontre qu’il est plus probable que les anomalies de l’ERG retrouvées dans le TAS découlent d’une dysfonction de la neurotransmission sérotoninergique centrale et dopaminergique centrale qu’une altération dans la biodisponibilité des récepteurs dopaminergiques D1R et D2R. Ces études permettent de proposer un modèle multifactoriel qui expliquerait l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Quant à la troisième étude de cette thèse, elle démontre que la surexpression de GSK3, qui est un facteur de risque pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, provoque la même anomalie de l’ERG que celle qui est observée chez les enfants à haut risque de développer l’une de ces maladies. Enfin, la quatrième étude démontre que GSK3 joue un rôle primordial dans la régulation de l’horloge biologique. En somme, cette thèse démontre que l’ERG s’avère un outil prometteur pour la recherche en psychiatrie. / One of the major obstacles in psychiatry is the difficult access to the functioning brain to better understand the biological underpinning of brain disorders. There is a need to develop new approaches to study the neurological functions indirectly. Since the retina is part of the central nervous system, it had been suggested that retinal functions, as measured with the electroretinogram (ERG), may reflect the central dysfunctions reported in psychiatric disorders. In fact, several ERG anomalies, which may serve as biomarkers, have been observed in people with or at risk of psychiatric disorders, such as seasonal affective disorder (SAD) and schizophrenia. However, the origins of these ERG anomalies remain elusive and the goal of this thesis is to explore the potential molecular underpinning of these ERG deficits with animal models of psychiatric disorders or the use of a pharmacological agent. Because of their well-described involvement in psychiatric disorders, the targeted molecules of the experiments presented in this thesis are melatonin, central dopamine, central serotonin and glycogen synthase kinase-3 (GSK3). The first study demonstrates that a dysfunction in melatonin secretion may partially be involved in the ERG anomalies observed in people with SAD. The second study is a complement of the first one and reports that impairments in central serotonin and central dopamine neurotransmission are more likely to be involved in the ERG anomalies observed in patients with SAD than changes in the retinal bioavailability of dopamine receptors D1R and D2R. A multifactorial model of the ERG anomalies in people with SAD has been proposed according to the findings of these two previous studies. Moreover, the third study demonstrates that GSK3 overexpression, which is a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder, replicates the ERG anomaly reported in offspring at high genetic risk for these disorders. Finally, the fourth study demonstrates that GSK3 plays an important role in regulating the biological clock. Overall, this thesis suggests that ERG measurements represent a useful tool in psychiatric research.

Hyperpolarized 83Kr has previously demonstrated MRI contrast that is sensitive to the chemical composition of the surface in a porous model system. One-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy of hyperpolarized 83Kr has also revealed distinctive longitudinal relaxation times from selected regions of an ex vivo rat lung originating from differences in surface to volume ratio. However, at the time, MRI using longitudinal relaxation for contrast was not attempted due to limited signal intensities. Methodological advances of the spin exchange optical pumping process have led to a substantial increase in the 83Kr hyperpolarization and the resulting signal intensity. This methodology originates from a below-ambient pressure hyperpolarization technique explored and developed in this work. Using the improved methodology for spin exchange optical pumping of isotopically enriched 83Kr has resolved anatomical details of ex vivo rodent lungs using hyperpolarized 83Kr MRI for the first time. Different 83Kr longitudinal relaxation times were found between the main bronchi and the parenchymal regions of the lung. The T1 weighted hyperpolarized 83Kr MRI provided the first demonstration of surface quadrupolar relaxation pulmonary MRI contrast. Novel hyperpolarization techniques of 129Xe have also been explored resulting a study into the combustion process of methane. Using 129Xe as a probe into the combustion process permitted the first in situ MRI of combustion and enabled spatial-velocity profiles.

The relationships between health, the scientific approach in medicine and concepts of epidemiology underlie theoretical and cultural attitudes of the nature of behavior and health risks. Medical tests that diagnose risk factors are thought to be predictive of disease. Physicians employ these tests to more accurately assess the health of their patients and convince their charges to change their behaviors. Communication of newly described risk factors is challenging for both physicians and patients as each party negotiates modifications of behavior and perceptions of reality.

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Ever since the inception of Diffusion Tensor Imaging (DTI), unabated advancements in its capabilities and applications have been spearheaded by a vibrant research effort to devise dedicated acquisition sequences, protocols and hardware. In translational research, however, the transition of these innovations into the arenas of biomedical research, and ultimately clinical practice is frequently hampered by practical considerations. These include the availability of appropriate expertise, time and resources for their implementation, and considerations of compatibility with established techniques and results reported in literature. Such concerns provide the impetus to maximize the utility of existing protocols before attempting the development of novel dedicated techniques. In this thesis, three investigations, each targeting a different DTI application, are presented. The strategy implemented throughout involves assessing the suitability of existing sequences for the intended task, and determining any limiting factors, evaluating whether appropriate modifications of the acquisition protocols used are capable of alleviating limitations, and developing novel, dedicated protocols wherever necessary. The value and, importantly, the wide scope of this approach in answering important research questions is exemplified through the breadth of the studies presented. The first study presents, for the first time, a quantitative evaluation of the effects of cardiac pulsation on prevalent DTI metrics acquired with a specific acquisition protocol used routinely in clinical practice. Findings inform the on-going debate on whether the investment in cardiac gating is merited by improvements in data quality. Effects were observed during only 6 % of the cardiac cycle, and not 20 % as previously reported. The impact of cardiac pulsation on selected diffusion Tensor indices was minimal in group studies, but of potential practical relevance in individual cases. Methods to predict which individuals may benefit from gating have also been suggested. Secondly, the feasibility of post-mortem DTI was established through the successful acquisition, also for the first time, of DTI data on a chemically fixed whole human post-mortem brain using a clinical sequence. Previous failed attempts have been attributed to insufficient SNR. In this study scanner stability and distortion are found to be the main limiting factors, and mitigated using appropriate averaging and co-registration strategies. The third study assessed the potential of ultra-high field strength DTI by identifying and optimizing the potential strengths of DTI at 7T. Subsequent to optimization with respect to SNR, the main sources of artefact were found to be B1 inhomogeneity and inadequate fat suppression. Both were alleviated by modification of the available acquisition protocol, resulting in higher SNR and data quality than previously reported. Finally, in developing appropriate data quality measures, the ‘Difference method’, commonly used for the quantification of SNR, was found to be unsuitable for in vivo DTI acquisitions at 7 T, leading to the proposal, and successful implementation and validation of an alternative.

La paratuberculose bovine est une maladie causée par la mycobactérie Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP). Elle est responsable d’énormes pertes économiques dans le monde. En effet, cette maladie provoque la diminution de la production laitière chez les vaches ainsi qu’un état de fatigue général en raison d’une entérite chronique chez les sujets atteints. Des indices mettent également en évidence le potentiel zoonotique de MAP et malheureusement aucun traitement n’est connu à ce jour. Ainsi, les stratégies actuelles pour contrer la maladie dans les troupeaux reposent plutôt sur des actions préventives. Actuellement, le diagnostic de la paratuberculose reste difficile et la prévalence de la maladie est probablement sous-estimée dans les troupeaux en raison de la faible sensibilité des tests diagnostiques. Dans l’optique de développer une nouvelle méthode diagnostique pour la paratuberculose, ce projet de recherche s’est établi en deux étapes : la mise en place d’un système de diagnostic robuste des animaux par les méthodes de dépistage traditionnelles, incluant une étude comparative de l’efficacité de trousses commerciales, et finalement l’étude de la prolifération cellulaire spécifique des lymphocytes comme d’une épreuve diagnostique pour la maladie. Ainsi, la comparaison des trousses commerciales a démontré un écart d’efficacité qui a permis d’établir de nouvelles recommandations pour l’analyse des animaux ainsi que l’amélioration du diagnostic de la paratuberculose dans les troupeaux. Concernant le développement d’une méthode de diagnostique basée sur la prolifération lymphocytaire, de nombreuses difficultés techniques ont entravé le bon déroulement du projet mais ces travaux montrent la possibilité de caractériser de manière plus complète les différents types lymphocytaires par cytométrie de flux chez le bovin laitier.