Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Curso de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-28T18:13:21Z No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / A exposição a poluentes ambientais está se tornando uma séria ameaça para os seres humanos, bem como para os animais. Estes poluentes apresentam perfis toxicológicos elevados, estruturas diversas e bloqueiam vários mecanismos de sinalização. Compostos organoestânicos são categorizados como desreguladores endócrinos devido à sua capacidade de perturbar a função endócrina. Estes compostos têm como alvo a membrana plasmática, enzimas, mitocôndrias, vários receptores nucleares ou induzem modificações epigenéticas. Compostos de diorganoestanho são a das classes mais importantes dos compostos organoestânicos. Dilaurato de dibutilestanho e dicloreto de dibutilestanho são derivados de compostos de dibutilestanho, que são utilizados como estabilizadores de PVC, catalizadores e agentes de desparasitação. Compostos de dibutilestanho têm sido detectados no sangue humano e no fígado. Diversas evidências indicam que os compostos de butilestanho induzem esteatose hepática, obesidade, imposex, adipogênese e inibem a osteogênese entre outras. A atividade agonista dos compostos organoestânicos nos PPARs tem sido extensivamente estudada, no entanto ainda não há evidências suficientes documentando a atividade antagonista em PPAR. Nesse estudo, pela primeira vez, demonstramos que o dilaurato de dibutilestanho, dicloreto de dibutilestanho atuam como antagonistas de PPARα no ensaio de transativação de gene repórter. Os resultados indicam que o dilaurato de dibutilestanho atua como um antagonista fraco, com um valor de IC50 de 4.1μM, enquanto que o dicloreto de dibutilestanho atua como um antagonista potente do PPARα, com um valor de IC50de 0.26μM. / Environmental pollutant exposure is becoming a serious threat to humans as well as animals. These pollutants are having high toxicological profiles, diverse structures and they disrupt various signaling mechanisms. Organotin compounds are categorized as endocrine disrupting chemicals due to their capability to perturb the endocrine function. These compounds target plasma membrane, enzymes, mitochondria, various nuclear receptors or induce epigenetic modifications. Diorganotin compounds are one of the most important class of organotin compounds. Dibutyltindilaurate and dilaurate dichloride are the derivatives of dibutyltin compounds, which are used as PVC stabilizers, catalytic and as deworming agents. Dibutyltin compounds have been detected in human blood and liver. Accumulating and emerging evidence indicate that butyltin compounds induce hepatic steatosis, obesity, imposex, adipogenesis and inhibit oesteogenesis etc. The agonistic activity of organotin compounds on PPARs has been studied extensively, while there are not enough evidences documented about its antagonistic activity. In the present study, for the first time, we demonstrated that dibutyltindilaurate and dibutyltin dichloride act as PPARα antagonist in the transactivation assay. The results indicate that dibutyltindilaurate acts as a weak antagonist with an IC50 value of 4.1μM, while dibutyltin dichloride acts as a potent PPARα antagonist with an IC50 value of 0.26μM.