Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Curso de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-28T18:13:21Z No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / A exposição a poluentes ambientais está se tornando uma séria ameaça para os seres humanos, bem como para os animais. Estes poluentes apresentam perfis toxicológicos elevados, estruturas diversas e bloqueiam vários mecanismos de sinalização. Compostos organoestânicos são categorizados como desreguladores endócrinos devido à sua capacidade de perturbar a função endócrina. Estes compostos têm como alvo a membrana plasmática, enzimas, mitocôndrias, vários receptores nucleares ou induzem modificações epigenéticas. Compostos de diorganoestanho são a das classes mais importantes dos compostos organoestânicos. Dilaurato de dibutilestanho e dicloreto de dibutilestanho são derivados de compostos de dibutilestanho, que são utilizados como estabilizadores de PVC, catalizadores e agentes de desparasitação. Compostos de dibutilestanho têm sido detectados no sangue humano e no fígado. Diversas evidências indicam que os compostos de butilestanho induzem esteatose hepática, obesidade, imposex, adipogênese e inibem a osteogênese entre outras. A atividade agonista dos compostos organoestânicos nos PPARs tem sido extensivamente estudada, no entanto ainda não há evidências suficientes documentando a atividade antagonista em PPAR. Nesse estudo, pela primeira vez, demonstramos que o dilaurato de dibutilestanho, dicloreto de dibutilestanho atuam como antagonistas de PPARα no ensaio de transativação de gene repórter. Os resultados indicam que o dilaurato de dibutilestanho atua como um antagonista fraco, com um valor de IC50 de 4.1μM, enquanto que o dicloreto de dibutilestanho atua como um antagonista potente do PPARα, com um valor de IC50de 0.26μM. / Environmental pollutant exposure is becoming a serious threat to humans as well as animals. These pollutants are having high toxicological profiles, diverse structures and they disrupt various signaling mechanisms. Organotin compounds are categorized as endocrine disrupting chemicals due to their capability to perturb the endocrine function. These compounds target plasma membrane, enzymes, mitochondria, various nuclear receptors or induce epigenetic modifications. Diorganotin compounds are one of the most important class of organotin compounds. Dibutyltindilaurate and dilaurate dichloride are the derivatives of dibutyltin compounds, which are used as PVC stabilizers, catalytic and as deworming agents. Dibutyltin compounds have been detected in human blood and liver. Accumulating and emerging evidence indicate that butyltin compounds induce hepatic steatosis, obesity, imposex, adipogenesis and inhibit oesteogenesis etc. The agonistic activity of organotin compounds on PPARs has been studied extensively, while there are not enough evidences documented about its antagonistic activity. In the present study, for the first time, we demonstrated that dibutyltindilaurate and dibutyltin dichloride act as PPARα antagonist in the transactivation assay. The results indicate that dibutyltindilaurate acts as a weak antagonist with an IC50 value of 4.1μM, while dibutyltin dichloride acts as a potent PPARα antagonist with an IC50 value of 0.26μM.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-02-07T17:05:41Z No. of bitstreams: 1 2016_MariellaGuimarãesLacerda_Parcial.pdf: 695400 bytes, checksum: 931fc2db604d882e4490459f2b57037d (MD5) / Approved for entry into archive by Ruthléa Nascimento(ruthleanascimento@bce.unb.br) on 2017-03-24T16:47:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_MariellaGuimarãesLacerda_Parcial.pdf: 695400 bytes, checksum: 931fc2db604d882e4490459f2b57037d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-24T16:47:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_MariellaGuimarãesLacerda_Parcial.pdf: 695400 bytes, checksum: 931fc2db604d882e4490459f2b57037d (MD5) / Os organoestânicos são um grupo de compostos formados por um átomo de estanho ligado covalentemente a um ou mais grupamentos orgânicos. Dentre estes, o mais estudado é o cloreto de tributilestanho (TBT), um poluente ambiental com atividade desreguladora endócrina. No entanto, há poucos estudos com outros organoestânicos, como por exemplo, os dibutilestanho (DBT). O objetivo deste estudo foi investigar o efeito do diacetato, dicloreto, dilaurato e maleato de DBT sobre a atividade transcricional dos receptores nucleares PPARγ e RXRα e sobre a adipogênese e a inflamação em cultura de células de mamíferos. De forma semelhante ao cloreto de TBT, em ensaios de gene repórter, foi observado que o diacetato, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT são agonistas parciais do PPARγ. Ao contrário do cloreto de TBT, agonista total do RXRα, o dicloreto e o dilaurato de DBT são agonistas parciais do RXRα. Além disso, a introdução da mutação C285S, que impede a ligação do cloreto de TBT ao PPARγ, aboliu a atividade transcricional deste receptor induzida por todos os compostos, sugerindo que eles se ligam ao PPARγ de modo similar ao cloreto de TBT. Em pré-adipócitos 3T3-L1, todos os DBTs induziram a adipogênese via PPARγ, embora em menor intensidade que a rosiglitazona e o cloreto de TBT. Este efeito foi confirmado pela expressão dos marcadores adipogênicos Fabp4, Adipoq e Glut4. O co-tratamento das células 3T3-L1 com os DBTs e o T0070907, antagonista específico de PPARγ, reduziu o acúmulo lipídico, sugerindo que este efeito adipogênico ocorre via PPARγ. Além disso, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT reprimiram a expressão de genes associados à resposta inflamatória, tais como o Dcn, Fn1 e Vcam1, apesar desses efeitos terem sido menos intensos que o da rosiglitazona e do cloreto de TBT. De maneira interessante, em células RAW 264.7, apenas o cloreto de TBT e o dilaurato de DBT diminuíram a expressão de TNFα induzida por LPS. Esses achados mostram que o diacetato, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT são agonistas parciais do PPARγ. Ainda, o cloreto de TBT e os compostos de DBT induzem a adipogênese e reprimem genes associados à resposta inflamatória em cultura de células de mamíferos. / Organotins is a group of different chemical compounds that have a tin atom covalently bound to one or more organic groups. The best studied organotin is tributyltin chloride (TBT chloride) which is environmental pollutant and an endocrine disruptor. However, there are few studies with other organotin compounds, such as dibutyltin (DBT). The aim of this study was to investigate the effect of DBTs diacetate, dichloride, dilaurate, and maleate on the transcriptional activity of the nuclear PPARγ and RXRα receptors, and on adipogenesis and inflammation in mammalian cell cultures. Analogous to TBT chloride, in reporter gene assay, it was observed that DBTs diacetate, dichloride, dilaurate, and maleate are partial agonists of PPARγ. Unlike TBT chloride, which is a full agonist of RXRα, DBTs dichloride, and dilaurate are partial RXRα agonists. Additionally, the introduction of the C285S mutation, which disrupts TBT chloride binding to PPARγ, abrogated the DBTs compounds transcription activity, suggesting that these compounds binds to PPARγ in the same binding pocket as TBT chloride. In preadipocytes 3T3-L1 cells, all DBTs induced adipogenesis in a PPARγ-dependent manner, although slighter than rosiglitazone and TBT chloride. This effect was confirmed by the expression of adipogenic markers such as Fabp4, Adipoq, and Glut4. Co-treatment of 3T3-L1 cells with DBTs and T0070907, a specific PPARγ antagonist, reduced fat accumulation, suggesting that this adipogenic effect occurs through PPARγ. Furthermore, DBTs dichloride, dilaurate, and maleate inhibited the expression of inflammatory response-related genes such as Dcn, Fn1, and Vcam1, even though these effects were weaker than rosiglitazone and TBT chloride. Interesting, in RAW 264.7 cells, TNFα expression induced by LPS was diminished only by TBT chloride and DBT dilaurate. These findings indicate that DBTs diacetate, dichlorate, dilaurate, and maleate are PPARγ partial agonists. Furthermore, TBT chloride and DBTs compounds induce adipogenesis and repress inflammatory response-related genes in mammalian cell cultures.

Tese (doutorado)–Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-02-25T13:09:38Z No. of bitstreams: 1 2015_VinerSousaLima.pdf: 5403184 bytes, checksum: 532a39e9b5bb8d4affbf6c00dd2a9ff9 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-05-26T18:11:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_VinerSousaLima.pdf: 5403184 bytes, checksum: 532a39e9b5bb8d4affbf6c00dd2a9ff9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-26T18:11:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_VinerSousaLima.pdf: 5403184 bytes, checksum: 532a39e9b5bb8d4affbf6c00dd2a9ff9 (MD5) / Neste trabalho retratamos a síntese e caracterização de complexos organoestânicos com bases de Schiff derivadas da condensação de aminoácidos com aldeídos e a reatividade destes complexos com carbonilas metálicas objetivando a formação de compostos heterobimetálicos do tipo [RxSn(BS)][M(CO)¬y], onde x = 1, 2, ou 3; BS = base de Schiff derivada de aminoácido; M = Mo, W, ou Re; y = 3, 4 ou 5. Foram utilizadas BSs já conhecidas e uma inédita na síntese dos complexos organoestânicos. Foram testados diversos precursores mono-, di- e triorganoestânicos e foram avaliadas diferentes possibilidades de rotas sintéticas de complexos com BSs, tendo sido obtidos cinco novos compostos puros e que puderam ser bem caracterizados, tanto em estado sólido quanto em solução, derivados do hexabutildiestanoxano, incluindo quatro estruturas resolvidas por difração de raios X em monocristal. A partir do dibutil(dimetóxi)estanano foi obtida uma estrutura por difração de raios X em monocristal de um novo complexo com BS, mas todos os produtos de reações com este precursor são extremamente instáveis à umidade e de difícil caracterização. Não foram isolados produtos puros com os precursores mono-organoestânicos. Foi demonstrada a eficiência da técnica de RMN para determinar a estrutura molecular dos compostos organoestânicos em solução utilizando parâmetros como deslocamento químico na RMN de 1H, 13C e 119Sn; valores de acoplamentos nJ(13C-119Sn); deslocamentos químicos na RMN de 15N em estado sólido versus solução; e HMBC 1H119Sn. As estruturas observadas em estado sólido para os derivados do hexabutildiestanoxano, com o átomo de SnIV pentacoordenado em uma geometria bipiramidal trigonal não são mantidas em solução; em CDCl3 os complexos obtidos existem com o SnIV também pentacoordenado, mas sem o carboxilato em ponte e com uma interação fraca com o nitrogênio imínico dos ligantes. Os estudos de reatividade dos complexos organoestânicos obtidos com carbonilas homolépticas de Mo e W indicam que não há reação, enquanto os estudos com derivados mais reativos [Bu4N][M(CO)5Br] e [M(MeCN)3(CO)3] levam à decomposição dos complexos organoestânicos e respectivos ligantes. Os estudos de reatividade com carbonilas de Re mostraram tendência ainda mais acentuada de decomposição em relação ao Mo e W, mesmo com a carbonila homoléptica de Re e ainda mais acentuada com seus derivados. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / In this work we present the synthesis and characterization of organotin(IV) complexes with amino acid-derived Schiff bases and studies of reactivity of these complexes with metal carbonyls, aiming to obtain heterobimetallic compounds of general formula [RxSn(SB)][M(CO)-y], where x = 1, 2, or 3; SB = amino acid-derived Schiff base ligands; M = Mo, W, or Re; y = 3, 4 or 5. We studied eight Schiff bases already known and a novel one in the synthesis of the organotin(IV) complexes. Mono- di- and triorganotin(IV) precursors in different synthetic routes to obtain the Schiff base complexes were also studied, and five novel complexes from the precursor hexabutyldistannoxane were prepared in high yields and purity, being thoroughly characterized both in solution and solid state, including four structures resolved by single-crystal x-ray diffraction analysis. From dibutyl(dimethoxy)stannane, one structure was resolved by single-crystal x-ray diffraction, but all products from reactions with this precursor are highly moisture-sensitive and of difficult characterization. No pure products were isolated from the reactions with mono-iorganotin(IV) precursors. The efficiency of the NMR technique to elucidate organotin(IV) complexes structure in solution was widely demonstrated, and parameters such as 1H, 13C and 119Sn chemical shifts, nJ(13C-119Sn) coupling values, 15N NMR chemical shifts in solution and solid state, and 1H119Sn HMBC are discussed. Solid state structures, featuring a penta-coordinated tin(IV) atom in a trigonal bipyramidal geometry with three butyl groups in the equatorial positions and two oxygen atoms from the Schiff bases’ carboxylate occupying the apical positions, are not retained in solution; in CDCl3, the tin(IV) atom is also penta-coordinated, but the carboxylate bridging is lost and there is a interaction with the Schiff base’s imine nitrogen. Reactivity studies of the Schiff base organotin(IV) complexes with the homoleptic carbonyls of Mo and W led to no reaction at all, while reactivity studies with the more active species [Bu4N][M(CO)5Br] and [M(MeCN)3(CO)3] led to the decomposition of organotin(IV) complexes and respective ligands. Reactivity studies of the organotin(IV) complexes with rhenium carbonyls shown an even more severe proneness to decomposition, and organotin(IV) complexes and ligands decompose even with the relatively inert Re2(CO)10.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2007. / Submitted by Raquel Viana (tempestade_b@hotmail.com) on 2009-11-23T19:06:13Z No. of bitstreams: 1 2007_AdrianaTorresdeSousa.pdf: 1313523 bytes, checksum: 77d35e087e406b8badb70c22fa10a4be (MD5) / Approved for entry into archive by Joanita Pereira(joanita) on 2010-01-18T18:33:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_AdrianaTorresdeSousa.pdf: 1313523 bytes, checksum: 77d35e087e406b8badb70c22fa10a4be (MD5) / Made available in DSpace on 2010-01-18T18:33:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_AdrianaTorresdeSousa.pdf: 1313523 bytes, checksum: 77d35e087e406b8badb70c22fa10a4be (MD5) Previous issue date: 2007 / Nesse trabalho foram obtidos oito novos complexos organoestânicos com os corantes antraquinônicos alizarina (1,2-dihidroxiantraquinona) e purpurina (1,2,4-trihidroxiantraquinona). Os corantes, conhecidos desde a antiguidade, eram extraídos originalmente da raiz da garança, planta da família das Rubiáceas. Eles formam complexos metálicos profundamente coloridos e os sais de cálcio/alumínio representam exemplos clássicos de corantes têxteis. Os complexos obtidos foram caracterizados por análise elementar, pontos de fusão, espectroscopia de absorção no infravermelho e no ultravioleta-visível e espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C e 119Sn. Os complexos apresentam cores mais intensas que os corantes livres, exibindo consideráveis deslocamentos batocrômicos e aumento drástico nos coeficientes de extinção molar (ε). As estruturas cristalinas e moleculares de quatro dos complexos sintetizados foram determinadas por difração raios X em monocristais. Nessas estruturas a molécula corante apresenta o modo de coordenação idêntico àquele encontrado nos seus complexos de Ca/Al, atuando como ligante tridentado do tipo O,O,O-doador, com formação de anéis quelatos fundidos de cinco e seis membros. A coordenação ao átomo de estanho ocorre exclusivamente por meio dos átomos de oxigênio 1,2-fenolatos e o oxigênio quinóide adjacente. Os complexos [Bu2Sn(Aliz)(DMSO)]2, [Bu2Sn(HPurp)(DMSO)]2 e [Bu2Sn(Aliz)(H2O).C2H5OH]2, são dímeros com átomos de estanho heptacoordenados na forma de bipirâmide pentagonal distorcida. O complexo trinucleado [(Bu2Sn)3(HPurp)2O] possui dois átomos de estanho pentacoordenados na forma de bipirâmide trigonal distorcida e um átomo de estanho heptacoordenado na forma de bipirâmide pentagonal distorcida. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / In this work, eight new organotin complexes with the anthraquinone dyes alizarin (1,2-dihydroxyanthraquinone) and purpurin (1,2,4-trihydroxyanthraquinone) were obtained. The dyes are known since antiquity and they were originally extracted from madder root (Rubiaceae family). Their metal complexes are deeply colored and the calcium / aluminum salts represent classic examples of textile dyes. The complexes were characterized by elemental analysis, melting points, infrared spectroscopy and ultraviolet-visible absorption spectroscopy and nuclear magnetic resonance (1H, 13C and 119Sn). The colors of the complexes are more intense compared to the parent dyes, exhibiting considerable bathochromic shifts and dramatic increase in the molar extinction coefficients (ε). The crystalline and molecular structures of four of the synthesized complexes were determined by X-ray diffraction on single crystals. The coordination mode of the ligands is identical to that found in their Al/Ca complexes, where they act as O,O,O-tridentate ligands forming five and six-membered fused rings. The coordination to tin atom occurs exclusively via the 1,2 phenolate oxygen atoms and the adjacent quinoid oxygen atom. The complexes [Bu2Sn(Aliz)(DMSO)]2, [Bu2Sn(HPurp)(DMSO)]2 and [Bu2Sn(Aliz)(H2O)·C2H5OH]2 are dimers with heptacoordinated tin atoms in form of a slightly distorted pentagonal bipyramid. The trinuclear complex [(Bu2Sn)3(HPurp)2O] contains two pentacoordinated and one heptacoordinated tin atoms in form of slightly distorted trigonal and pentagonal bipyramids respectively.