Orientador: Fábio Porto-Foresti / Resumo: Os pesticidas organofosforados, como por exemplo o diclorvós (DDVP), são amplamente utilizados na atualidade, apesar de existirem muitos estudos que comprovem a sua atuação como desreguladores endócrinos. Esses desreguladores são capazes de interferir na homeostase mantida pelos hormônios e podem estar ligados ao desenvolvimento de lesões neoplásicas no sistema genital masculino, como o câncer de próstata, que representa a segunda maior incidência de neoplasias no sexo masculino no mundo. A progressão dessas lesões pode se dar através do processo de angiogênese e depende do equilíbrio local nas atividades de fatores proangiogênicos e antiangiogênicos. Um dos fatores antiangiogênicos mais bem estudados é a endostatina, inibidor endógeno da angiogênese, enquanto que o fator proangiogênico mais importante é o VEGF, juntamente com o seu receptor Flk-1. A angiogênese pode ser induzida pela hipóxia que ocorre no ambiente tumoral devido à disponibilidade limitada de oxigênio entre as células proliferativas. Assim, o presente estudo teve como objetivo analisar a morfologia e os marcadores moleculares envolvidos no processo de angiogênese (HIF-1α, VEGF, Flk-1 e endostatina) na próstata de ratos para avaliar a influência do praguicida diclorvós, associado ou não à indução química por N-metil-N-nitrosoureia (MNU). Foram utilizados 32 ratos da linhagem Fischer 344, com idade de 90 dias. Os ratos foram separados em quatro grupos experimentais: Controle, DDVP, MNU, MNU+DDVP. Foram feitas a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Orientador: Ricardo Utsunomia / Resumo: Pesticidas organofosforados são muito utilizados na agricultura, mas são tóxicos para muitos organismos incluindo os seres humanos, podendo atuar como desreguladores endócrinos e como agentes mutagênicos e carcinogênicos. Um dos efeitos desreguladores é a alteração do metabolismo lipídico, que está associado também ao desenvolvimento do câncer. Isso pode ser explicado pela necessidade das células tumorais em utilizar ácidos graxos para compor suas membranas em construção. Dentre os pesticidas organofosforados está o Diclorvós (DDVP), cujo alto consumo e utilização se baseia em sua grande eficácia e baixo custo. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar a influência do praguicida DDVP sobre os marcadores moleculares do metabolismo lipídico (SREBP, SCAP, LIMP-II e CD36) na próstata de ratos após indução química pelo carcinógeno N-metil-N-nitrosoureia (MNU). Foram utilizados 32 ratos da linhagem Fischer 344, com idade de 90 dias. Os ratos foram separados em quatro grupos experimentais: Controle, DDVP, MNU, MNU+DDVP. Foram feitas análises histopatológicas, imuno-histoquímicas e Western Blotting na próstata ventral dos ratos. Na análise histopatológica, os grupos MNU e MNU+DDVP apresentaram 100% de incidência de hiperplasia. Para a avaliação morfométrico-estereológica, o grupo MNU+DDVP apresentou aumento do volume relativo de epitélio quando comparado com o grupo controle. As proteínas SREBP e CD36 foram encontradas nas células epiteliais luminais na região do Apare... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Organophosphate pesticides are widely used in agriculture, but are toxic to many organisms including humans, and can act as endocrine disrupters and as mutagenic and carcinogenic agents. One of the deregulatory effects is the alteration of lipid metabolism, which is also associated with cancer development. This may be explained by the need for tumor cells to use fatty acids to compose their building membranes. Among the organophosphate pesticides, Dichlorvos (DDVP) is one of the most effective and least expensive. Therefore, the objective of the present study was to evaluate the influence of the DDVP pesticide on the molecular markers of lipid metabolism (SREBP, SCAP, LIMP-II and CD36) in rat prostate after chemical induction by the carcinogen N-methyl-N-nitrosourea (MNU). Thirty two rats from the Fischer 344 lineage aged 90 days were used. The rats were separated into four experimental groups: Control, DDVP, MNU and MNU + DDVP. Histopathological, immunohistochemical and Western Blotting analyzes of the ventral prostate of rats were performed. In the histopathological analysis, the MNU and MNU + DDVP groups had a 100% incidence of hyperplasia. For the morphometric-stereological evaluation, the MNU + DDVP group showed an increase in the relative volume of epithelium when compared with the control group. The SREBP and CD36 proteins were found in luminal epithelial cells in the Golgi Apparatus region, SCAP mainly in the apical region, and LIMP II dispersed in the cytoplasm as cl... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Organophosphate (OP) poisoning is a health issue worldwide with over 200,000 deaths per year. Although not a problem in most developed countries, in some third world countries, one third of a hospital’s population could be patients with OP exposure. Even with the most aggressive therapy, 10-40% of patients admitted to an intensive care unit will die. Research into the best practice for treating OP poisoning is lacking, due somewhat to a lack of detailed understanding of the physiology of OP poisoning. Our research uses animal models of acute OP poisoning to explore the mechanism of OP-induced respiratory failure. Our research shows that animals poisoned with dichlorvos demonstrated a uniformly fatal central apnea that, if prevented, was followed immediately by a variable pulmonary dysfunction. Potential mechanisms for dichlorvos-induced central apnea can be divided into direct effects on the central respiratory oscillator (CRO) and feedback inhibition of the CRO. Two afferent pathways that can induce apnea include vagal feedback pathways and feed-forward pathways from the cerebral hemispheres. In our studies we found that vagal feedback and feed forward inhibition from the cerebral hemispheres were not required for OP-induced central apnea. The pre-Botzinger complex in the brainstem is thought to be the kernel of the CRO, but exposure of the pre-Botzinger complex to dichlorvos was not sufficient for apnea. Although OP induced central apnea was uniformly fatal, partial recovery of the CRO occurred post apnea with mechanical ventilation. Central apnea was ubiquitous in our rat poisoning model, but pulmonary dysfunction was extremely variable, with a range of pulmonary effects from fulminate pulmonary failure with prominent pulmonary secretions to no pulmonary dysfunction at all. Vagal efferent activity is involved in neural control of pulmonary tissue but the vagus was not involved in OP-induced pulmonary dysfunction. Anti-muscarinic medications are the mainstay of clinical therapy and are commonly dosed by their effects on pulmonary secretions. Our studies found that atropine (the most common therapeutic agent for OP poisoning) resulted in a ventilation-perfusion mismatch secondary to effects on the pulmonary vasculature.