Congestive heart failure (CHF) is a debilitating condition that afflicts 4.8 million Americans with an increasing incidence. Each year, there are an estimated 400,000 new cases. The incidence is on the rise as the age of the population is increasing and because most people are surviving their first heart attack. Pharmacological therapies are improving, yet many patients still reach end-stage heart failure and there are too few donor hearts available. This thesis is presented as a first small step in a long process in the design and development of a novel cardiac assist device that would ultimately heal a diseased heart by the process of ventricular recovery. The device acts to restore the kinematics of a diseased heart by modulating the extra ventricular displacements. The first surgery / trial were conducted on a bovine at the Veterinary School at Texas A&M University. Main objectives of the surgery were to test the method of attachment of the device and power requirements of the device. Details regarding the design and construction of the device have been presented in the thesis.

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

Magister Pharmaceuticae - MPharm / The overall objective of this research is to attempt to produce, by direct compression, indomethacin tablets which have good dissolution characteristics and an improved bioavailability profile, when compared to the capsule formulations currently available. In order to use the direct compression method, the solubilized form of indomethacin should have good flow properties, as well as a small bulk volume for incorporation into reasonably sized tablets.

No / The purpose of this study was to determine whether artificial neural network (ANN) programs implementing different backpropagation algorithms and default settings are capable of generating equivalent highly predictive models. Three ANN packages were used: INForm, CAD/Chem and MATLAB. Twenty variants of gradient descent, conjugate gradient, quasi-Newton and Bayesian regularisation algorithms were used to train networks containing a single hidden layer of 3¿12 nodes. All INForm and CAD/Chem models trained satisfactorily for tensile strength, disintegration time and percentage dissolution at 15, 30, 45 and 60 min. Similarly, acceptable training was obtained for MATLAB models using Bayesian regularisation. Training of MATLAB models with other algorithms was erratic. This effect was attributed to a tendency for the MATLAB implementation of the algorithms to attenuate training in local minima of the error surface. Predictive models for tablet capping and friability could not be generated. The most predictive models from each ANN package varied with respect to the optimum network architecture and training algorithm. No significant differences were found in the predictive ability of these models. It is concluded that comparable models are obtainable from different ANN programs provided that both the network architecture and training algorithm are optimised. A broad strategy for optimisation of the predictive ability of an ANN model is proposed.

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Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.