Orientador: Paulo Eduardo de Abreu Machado / Resumo: O desenvolvimentos de protocolos para qualificação se baseia na necessidade do fornecimento de evidências documentadas de que qualquer componente do equipamento funcionem realmente de acordo com o pretendido, conduzindo a resultados esperados. O processo de qualificação ocorre essencialmente em três estágios: qualificação de instalação, qualificação de operaçãoe qualificação de desempenho. A portaria nº158/2016 do Ministério da Saúde determina que todo serviço de hemoterapia e hematologia possua protocolos de qualificação para todos os equipamentos envolvidos com o Ciclo do Sangue.Para elaboração dos protocolos foi inicialmente realizado o mapeamento do processo com a ferramenta SIPOC, posteriormente os estudos dos manuais técnicos dos equipamentos e definição dos critérios de aceitação, resultandona identificação da interdependência entre as áreas que compõem o ciclo do sangue; assim como os requisitos de cada processo e a descrição das técnicas de mediçãoe a necessidade da monitoração e controle de cada etapa. Foi possível ainda descrevercada método e instrumentos para qualificação baseados no parque de equipamentos do Hemocentro de Botucatu. Com a elaboração dos protocolos o serviço passa a atender os requisitos estabelecidos por normas e portarias, além da possibilidade de servir como base de um projeto piloto para auxiliar serviços de hemoterapia que ainda não realizem qualificação, visto que os regulamentos apontam as obrigatoriedades destas ações, no entanto não apre... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by VINICIUS TADEU RAMIRES null (viniciusramires@gmail.com) on 2017-04-12T18:44:05Z No. of bitstreams: 1 dissertação Vinicius Ramires.pdf: 458186 bytes, checksum: d5a447d58ce2ccb6cd805522db4f8881 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-04-18T12:54:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ramires_vt_me_bot_patente.pdf: 555072 bytes, checksum: bd6a16682391d093d6fdaa6efdc7a070 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-18T12:54:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ramires_vt_me_bot_patente.pdf: 555072 bytes, checksum: bd6a16682391d093d6fdaa6efdc7a070 (MD5) Previous issue date: 2017-02-22 / O desenvolvimentos de protocolos para qualificação se baseia na necessidade do fornecimento de evidências documentadas de que qualquer componente do equipamento funcionem realmente de acordo com o pretendido, conduzindo a resultados esperados. O processo de qualificação ocorre essencialmente em três estágios: qualificação de instalação, qualificação de operaçãoe qualificação de desempenho. A portaria nº158/2016 do Ministério da Saúde determina que todo serviço de hemoterapia e hematologia possua protocolos de qualificação para todos os equipamentos envolvidos com o Ciclo do Sangue.Para elaboração dos protocolos foi inicialmente realizado o mapeamento do processo com a ferramenta SIPOC, posteriormente os estudos dos manuais técnicos dos equipamentos e definição dos critérios de aceitação, resultandona identificação da interdependência entre as áreas que compõem o ciclo do sangue; assim como os requisitos de cada processo e a descrição das técnicas de mediçãoe a necessidade da monitoração e controle de cada etapa. Foi possível ainda descrevercada método e instrumentos para qualificação baseados no parque de equipamentos do Hemocentro de Botucatu. Com a elaboração dos protocolos o serviço passa a atender os requisitos estabelecidos por normas e portarias, além da possibilidade de servir como base de um projeto piloto para auxiliar serviços de hemoterapia que ainda não realizem qualificação, visto que os regulamentos apontam as obrigatoriedades destas ações, no entanto não apresentam modelos para seu desenvolvimento. / The development of protocols for qualification is based on the need to provide documented evidence that any component of the equipment actually functions as intended, leading to expected results. The qualification process takes place essentially in three stages: qualification of installation, qualification of operation and qualification of performance . Ministry of Health Order n.158 / 2016 has decided that all hemotherapy and hematology services have qualification protocols for all equipment involved with the Blood Cycle. In order to elaborate the protocols, it was initially done the process mapping with the SIPOC tool, later the studies of the technical manuals of the equipment and definition of the acceptance criteria, resulting in the identification of the interdependence between the areas that form the blood cycle; As well as the requirements of each process and the description of measurement techniques and the need for monitoring and control of each step. It was also possible to describe each method and instruments for qualification based on each family of equipment of the equipment park of BotucatuHemocenter. With the elaboration of the protocols, the service will meet the requirements established by norms and ordinances, as well as the possibility of serving as the basis of a pilot project to assist hemotherapy services that still do not qualify, since the regulations indicate the obligation of these actions, however they do not present models for their development.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.