Orientador: Gilberto De Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T23:11:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bittencourt_SamaraFavi_M.pdf: 4331032 bytes, checksum: 1687850fe4ff2a1bcd7253f2eaecb782 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O presente estudo tem como objetivo o desenvolvimento de um método rápido, sensível e específico para quantificação de propiltiouracil em plasma humano utilizando metiltiouracil como padrão interno. O analito e o padrão interno foram extraídos do plasma por uma extração líquido-líquido utilizando um solvente orgânico, acetato de etila. Os extratos foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem (CLAE-EM/EM). A cromatografia foi realizada utilizando uma coluna Phenomenex Gemini C18 5 µm (4,6 mm x 150 mm id) e uma fase móvel constituída por metanol/água/acetonitrila (40/40/20 v/v/v) + 0,1% de ácido fórmico. Para propiltiouracil e metiltiouracil os parâmetros otimizados do potencial de decluster, energia de colisão e potencial de saída da célula de colisão foram, -60 V, -26 eV e -5 V, respectivamente. O método teve um tempo de corrida cromatográfica de 2,5 minutos e uma curva de calibração linear no intervalo de 20-5000 ng/mL. O limite de quantificação foi de 20 ng/mL. Os testes de estabilidade não indicaram nenhuma degradação significativa. Este método de CLAE-EM/EM foi utilizado para avaliar a bioequivalência de duas formulações de comprimidos de 100 mg de propiltiouracil em voluntários saudáveis de ambos os sexos sob jejum e sob estado alimentado. A média com intervalo de confiança de 90% para teste e referência foi sem e com alimentos respectivamente, 109,28% (103,63-115,25%) e 115,60% (109,03-122,58%) para Cmax, 103,31% (100,74-105,96 %) e 103,40% (101,03-105,84) para ASClast. Conclusão: Este método oferece vantagens em relação aos descritos na literatura, tanto em termos de uma extração líquido-líquido simples sem processos de limpeza, bem como um tempo de execução mais rápido, 2,5 minutos. O limite inferior de quantificação de 20 ng/mL é adequado para estudos farmacocinéticos. Os resultados de desempenho do ensaio indicam que o método é preciso e exato para determinação de propiltiouracil em plasma humano. A formulação teste sem e com alimentos foi bioequivalente a formulação de referência. A administração de alimentos aumentou o Tmax e diminuiu a biodisponibilidade, Cmax e ASC / Abstract: A rapid, sensitive and specific method for quantifying propylthiouracil in human plasma using methylthiouracil as the internal standard is described. The analyte and the internal standard were extracted from plasma by liquid-liquid extraction using an organic solvent, ethyl acetate. The extracts were analyzed by high performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Chromatography was performed using a Phenomenex Gemini C18 5µm analytical column (4.6 mm x 150mm i.d.) and a mobile phase consisting of methanol/water/acetonitrile (40/40/20 v/v/v) + 0.1% of formic acid. For propylthiouracil and methylthiouracil, the optimized parameters of the declustering potential, collision energy and collision exit potential were -60 V, -26 eV and -5 V, respectively. The method had a chromatographic run time of 2.5 minutes and a linear calibration curve over the range 20-5000 ng/mL. The limit of quantification was 20 ng/mL. The stability tests indicated no significant degradation. This HPLC-MS/MS procedure was used to assess the bioequivalence of two propylthiouracil 100 mg tablet formulations in healthy volunteers of both sexes in fasted and fed state. The mean and 90% confidence interval of test and reference was in fasted and fed state respectively, 109.28% (103.63-115.25%) and 115.60% (109.03-122.58%) for Cmax, 103.31% (100.74-105.96%) and 103.40% (101.03-105.84) for AUClast. Conclusion: This method offers advantages over those previously reported, in terms of both a simple liquid¿liquid extraction without clean-up procedures, as well as a faster run time, 2.5 minutes. The lower limit of quantification of 20 ng/mL is suited for pharmacokinetic studies. The assay performance results indicate that the method is precise and accurate for the determination of the propylthiouracil in human plasma. The test formulation without and with food was bioequivalent to reference formulation. Food administration increased the Tmax and decreased the bioavailability, Cmax and AUC / Mestrado / Farmacologia / Mestra em Farmacologia

Mestre -- Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saude, Rio de Janeiro, 2004.

A Ciclosporina é amplamente utilizada em nosso país como terapia de imunossupressão crônica em transplantes de órgãos e nos tratamentos de doenças auto-imunes. Há evidências na literatura demonstrando que vários agentes terapêuticos, incluindo a ciclosporina, podem ter a sua biodisponibilidade afetada pela ingestão concomitante de vinho tinto ou suco de pomelo. O mecanismo predominante destas interações envolve a modulação da atividade de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP 450) e/ou da proteína de transporte a glicoproteína P por estas substâncias. A enzima P4503A4 (CYP3A4) do CYP 450, por exemplo, é responsável pela metabolização de vários medicamentos e pode ter a sua atuação modificada pela co-ingestão de certos alimentos. Devido a sua vocação vitivinícola, é freqüente o consumo de suco de uvas pretas na Região Sul, sobretudo no Vale dos Vinhedos. Portanto, é de se esperar que muitos pacientes com indicação do uso de ciclosporina oral sejam submetidos à co-administração do suco deste referido tipo de uva. Sendo assim, neste estudo analisamos a potencial interferência da administração concomitante do suco de uvas pretas nos parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com número de inscrição 07-319 e realizado na Unidade de Pesquisa Clínica do HCPA, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados 12 indivíduos adultos do sexo masculino, voluntários saudáveis, que receberam ciclosporina na dose de 200 mg, os quais foram randomizados em dois grupos: um grupo com a droga administrada com suco de uvas pretas (Vinícola Aurora, Bento Gonçalves, Brasil) e outro apenas com água. Após uma semana de intervalo, os pacientes recebiam o tratamento no braço alternativo. As doses foram administradas depois de 10 horas de jejum. Foram estudados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: pico de concentração no plasma (Cmax), área sob a curva (AUC0-∞), clearance (CL/F), e o tempo de meia-vida (t½). Amostras de sangue foram obtidas no intervalo de 12 horas após a dose do medicamento. O resultado de uma única dose no estudo com voluntários saudáveis mostrou que o suco de uvas pretas produziu um decréscimo de 30% na AUC da ciclosporina (de 3962 ± 567 para 2771 ± 714 ng·h/mL) e 28% redução no Cmax (de 943 ± 167 para 679 ± 152,5 ng/mL), sem mudanças significativas no clearance e no tempo de meia vida. Em conclusão, o suco de uvas pretas diminuiu significativamente a biodisponibilidade da ciclosporina, podendo comprometer o seu efeito farmacodinâmico e essa observação tem potencial relevância na prática médica.

A Ciclosporina é amplamente utilizada em nosso país como terapia de imunossupressão crônica em transplantes de órgãos e nos tratamentos de doenças auto-imunes. Há evidências na literatura demonstrando que vários agentes terapêuticos, incluindo a ciclosporina, podem ter a sua biodisponibilidade afetada pela ingestão concomitante de vinho tinto ou suco de pomelo. O mecanismo predominante destas interações envolve a modulação da atividade de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP 450) e/ou da proteína de transporte a glicoproteína P por estas substâncias. A enzima P4503A4 (CYP3A4) do CYP 450, por exemplo, é responsável pela metabolização de vários medicamentos e pode ter a sua atuação modificada pela co-ingestão de certos alimentos. Devido a sua vocação vitivinícola, é freqüente o consumo de suco de uvas pretas na Região Sul, sobretudo no Vale dos Vinhedos. Portanto, é de se esperar que muitos pacientes com indicação do uso de ciclosporina oral sejam submetidos à co-administração do suco deste referido tipo de uva. Sendo assim, neste estudo analisamos a potencial interferência da administração concomitante do suco de uvas pretas nos parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com número de inscrição 07-319 e realizado na Unidade de Pesquisa Clínica do HCPA, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados 12 indivíduos adultos do sexo masculino, voluntários saudáveis, que receberam ciclosporina na dose de 200 mg, os quais foram randomizados em dois grupos: um grupo com a droga administrada com suco de uvas pretas (Vinícola Aurora, Bento Gonçalves, Brasil) e outro apenas com água. Após uma semana de intervalo, os pacientes recebiam o tratamento no braço alternativo. As doses foram administradas depois de 10 horas de jejum. Foram estudados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: pico de concentração no plasma (Cmax), área sob a curva (AUC0-∞), clearance (CL/F), e o tempo de meia-vida (t½). Amostras de sangue foram obtidas no intervalo de 12 horas após a dose do medicamento. O resultado de uma única dose no estudo com voluntários saudáveis mostrou que o suco de uvas pretas produziu um decréscimo de 30% na AUC da ciclosporina (de 3962 ± 567 para 2771 ± 714 ng·h/mL) e 28% redução no Cmax (de 943 ± 167 para 679 ± 152,5 ng/mL), sem mudanças significativas no clearance e no tempo de meia vida. Em conclusão, o suco de uvas pretas diminuiu significativamente a biodisponibilidade da ciclosporina, podendo comprometer o seu efeito farmacodinâmico e essa observação tem potencial relevância na prática médica.

A Ciclosporina é amplamente utilizada em nosso país como terapia de imunossupressão crônica em transplantes de órgãos e nos tratamentos de doenças auto-imunes. Há evidências na literatura demonstrando que vários agentes terapêuticos, incluindo a ciclosporina, podem ter a sua biodisponibilidade afetada pela ingestão concomitante de vinho tinto ou suco de pomelo. O mecanismo predominante destas interações envolve a modulação da atividade de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP 450) e/ou da proteína de transporte a glicoproteína P por estas substâncias. A enzima P4503A4 (CYP3A4) do CYP 450, por exemplo, é responsável pela metabolização de vários medicamentos e pode ter a sua atuação modificada pela co-ingestão de certos alimentos. Devido a sua vocação vitivinícola, é freqüente o consumo de suco de uvas pretas na Região Sul, sobretudo no Vale dos Vinhedos. Portanto, é de se esperar que muitos pacientes com indicação do uso de ciclosporina oral sejam submetidos à co-administração do suco deste referido tipo de uva. Sendo assim, neste estudo analisamos a potencial interferência da administração concomitante do suco de uvas pretas nos parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com número de inscrição 07-319 e realizado na Unidade de Pesquisa Clínica do HCPA, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados 12 indivíduos adultos do sexo masculino, voluntários saudáveis, que receberam ciclosporina na dose de 200 mg, os quais foram randomizados em dois grupos: um grupo com a droga administrada com suco de uvas pretas (Vinícola Aurora, Bento Gonçalves, Brasil) e outro apenas com água. Após uma semana de intervalo, os pacientes recebiam o tratamento no braço alternativo. As doses foram administradas depois de 10 horas de jejum. Foram estudados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: pico de concentração no plasma (Cmax), área sob a curva (AUC0-∞), clearance (CL/F), e o tempo de meia-vida (t½). Amostras de sangue foram obtidas no intervalo de 12 horas após a dose do medicamento. O resultado de uma única dose no estudo com voluntários saudáveis mostrou que o suco de uvas pretas produziu um decréscimo de 30% na AUC da ciclosporina (de 3962 ± 567 para 2771 ± 714 ng·h/mL) e 28% redução no Cmax (de 943 ± 167 para 679 ± 152,5 ng/mL), sem mudanças significativas no clearance e no tempo de meia vida. Em conclusão, o suco de uvas pretas diminuiu significativamente a biodisponibilidade da ciclosporina, podendo comprometer o seu efeito farmacodinâmico e essa observação tem potencial relevância na prática médica.

Orientador: Gilberto De Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T21:47:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendes_GustavoDuarte_D.pdf: 4560955 bytes, checksum: 46a77f9c7609d08ca99e21f6b7003536 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Os estudos de biodisponibilidade/bioequivalência foram iniciados no Brasil em 1989 e o processo de regulamentação do setor foi iniciado em 1999 pela promulgação da lei de genéricos. A regulamentação do setor tem propiciado grande aumento na qualidade de fabricação dos medicamentos similares e genéricos, já que a realização de estudos de biodisponibilidade visa, em última análise, comprovar a eficácia terapêutica destes medicamentos. O presente trabalho tem por objetivo o planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e desenvolvimento de metodologia analítica para quantificação das amostras para os fármacos avaliados (citalopram, ramipril e gliclazida). Adicionalmente, as avaliações dos estudos visam o aprimoramento dos protocolos de estudos futuros para novas formulações destes fármacos e a menor exposição possível do voluntário, respeitando os referenciais básicos de bioética. Os parâmetros considerados para o desenvolvimento dos protocolos clínicos foram: número adequado de voluntários, sexo dos voluntários, tempos de coleta para caracterização do perfil farmacocinético, forma farmacêutica, intervalo entre as administrações, condição de administração (alimentação/jejum) e metodologia analítica a ser utilizada para o doseamento das amostras. Resultados: 1) Para citalopram, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram14.09 e 8.38, respectivamente. 2) Para ramipril, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram menor para o metabólito ativo, como esperado para em estudos de bioequivalência, confirmando que os fármacos na forma inalterada são mais discriminativos para estabelecer bioequivalência. 3) Para gliclazida, a média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazida/Diamicron (Irelanda) foram 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) para ASClast e 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazide/Diamicron (Brasil) foram 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) para ASClast, e 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Diamicron(Brazil)/Diamicron (Irelanda) foram 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) para ASClast e 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) para Cmax. Conclusões: 1) As metodologias analíticas desenvolvidas para ramipril, citalopram e gliclazida foram adequadas para rotinas com grande quantidade de amostras para doseamento, como estudos farmacocinéticos ou de biodisponibilidade. 2) A formulação teste de citalopram é bioequivalente a formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de citalopram podem ser realizados com menor número (14-16) de voluntários, baseado no baixo coeficiente de variabilidade intra-sujeito. 3) A formulação teste de ramipril também é bioequivalente à formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de ramipril devem ser realizados pela quantificação do fármaco na sua forma inalterada e coletas de amostras até 10 horas após a administração. 4) Com relação ao estudo de gliclazida, as diferenças entre as formulações teste e referências não demonstram bioequivalência. Interessante, é o fato que as formulações de referência [Diamicron Brasil e Irlanda] não são bioequivalentes entre si, indicando diferenças significativas nas formulações de referência produzidas em países diferentes (neste caso particular, Irlanda e Brasil) / Abstract: Bioavailability/bioequivalence studies began in Brazil in 1989 and the regulation of this sector began in 1999 with the promulgation of laws regulating generic medications. The regulations of this sector have been fostering a growth in the production quality of generic and similar medications, since the performance of Bioavailability studies aims, at the end, to prove the efficacy of these medicatons. This work aims at the planning and evaluation of bioavailability/bioequivalence studies, the development of analytical methods for quantifying samples of evaluated pharmaceuticals (citalopram, ramipril and gliclazide). Additionally, this evaluation aims to improve protocols for future studies for new formulations as well as to decrease volunteer exposure to a minimum, respecting basic bioethical principles. The parameters considered for developing the clinical protocols were: the adequate number of volunteers, volunteer gender, sampling times for characterizing the pharmacokinetic profile, pharmaceutical form, interval between administrations, administration conditions such as fasting and non fasting, and the analytical method used for determining sample dosage. Three bioequivalence studies (citalopram, ramipril, gliclazide) were used to demonstrate the parameters considered in developing the clinical protocols. Results: 1) For citalopram, the intra subject CV% for Cmax and AUClast were14.09 and 8.38, respectively. 2) For ramipril, the intra-subject variation (% CV) for both Cmax and AUCs ratios were lower for the active metabolite, as expected in bioequivalence studies, confirming that the parent compounds are more discriminative to establish bioequivalence. 3) For gliclazide, the geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Ireland) ratio were 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) for AUClast and 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Brazil) ratio were 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) for AUClast, and 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Diamicron(Brazil)/Diamicron (Ireland) ratio were 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) for AUClast and 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) for Cmax. Conclusion: 1) The analytical method developed for ramipril, citalopram and gliclazide were adequate for routines with large quantities of samples, such as pharmacokinetic or bioavailability studies. 2) The citalopram test formulation was bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of citalopram can be performed with a lower number of volunteers (14-16), based on the low intra subject CV. 3) Test formulations of ramipril were also bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of ramipril need to be performed to quantify the pharmaceutical in its unaltered form alone by collecting samples up until ten 10 hours after administration. 4) Gliclazide was not bioequivalent to its reference formulations. Interestingly, the reference formulations [Diamicron Brazil and Ireland] were not bioequivalent with each other, indicating significant differences in reference formulations produced in different countries / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T11:09:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Modolo_FabianaDuarteMendese_D.pdf: 4445677 bytes, checksum: 5d3f6fadf0884c24742741c6059792dc (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Método rápido, sensível e específico foi desenvolvido para quantificar ciprofibrato no plasma humano, utilizando bezafibrato como padrão interno (SI). O analito e o padrão interno foram extraídos do plasma, por extração líquido-líquido, usando um solvente orgânico (éter etílico/diclorometano 70/30 (v/v)). Os extratos foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (HPLC-MS/MS), do tipo eletrospray. A cromatografia foi realizada com coluna Gênesis C18 4?m analítica (4,6 x 150mm id) em fase móvel composta de acetonitrila/água (70/30, v/v) e 1 mM de ácido acético. O método teve um tempo de corrida cromatográfica de 2,7min e curva de calibração linear no intervalo de 0,1 - 60 ?g/mL (R2> 0,99). O limite de quantificação foi de 0,1?g/mL. Os valores de acurácia e precisão intra-corrida e inter-corrida foram inferiores a 13,5%. Os testes de estabilidade não indicaram degradação significativa. A recuperação do ciprofibrato foi de 81,2%, 73,3% e 76,2% para as concentrações de 0,3, 5,0 e 48,0 ?g/mL, respectivamente. Para o ciprofibrato, os parâmetros otimizados da energia declustering, energia de colisão e energia de saída foram -51 (V), -16 (eV) e -5 (V), respectivamente. O método também foi validado sem o uso do padrão interno. Este procedimento HPLC-MS/MS foi usado para avaliar a bioequivalência de duas formulações de comprimidos ciprofibrato 100mg, em voluntários sadios de ambos os sexos. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos das curvas de concentração plasmática de cipofibrato versus tempo: ASCULTIMO, ASC0-168h, CMAX e TMAX. A média geométrica com intervalo de confiança correspondente a 90% (CI) para a razão de Teste / Referência foram: 93,80% (IC 90%= 88,16 - 99,79%) para CMAX, 98,31% (90% CI = 94,91-101,83%) para ASCULTIMO e 97,67% (90% CI = 94,45-101,01%) para ASC0-168h. Uma vez que o intervalo de confiança de 90% para a razão geométrica de CMAX , ASCÚLTIMO e ASC 0 -168h estavam dentro do intervalo de 80% -125% proposto pelo FDA dos EUA, concluiu-se que ciprofibrato (Lipless® 100mg comprimido) formulação fabricado pela Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. é bioequivalente à formulação Oroxadin® (100mg comprimido) para a velocidade e a extensão da absorção / Abstract: A rapid, sensitive and specific method for quantifying ciprofibrate in human plasma, using bezafibrate as the internal standard (IS) is described. The analyte and the IS were extracted from plasma, by liquid-liquid extraction using an organic solvent (diethyl ether / dichloromethane 70/30 (v/v)). The extracts were analyzed by high performance liquid chromatography coupled with electrospray tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Chromatography was performed using Genesis C18 4?m analytical column (4.6mm x 150mm i.d.) and a mobile phase consisting of acetonitrile/water (70/30, v/v) and 1mM acetic acid. The method had a chromatographic run time of 2.7 min and a linear calibration curve over the range 0.1-60 ?g/ml (R2>0.99). The limit of quantification was 0.1?g/ml. The intra and interday accuracy and precision values of the assay were less than 13.5%. The stability tests indicated no significant degradation. The recovery of ciprofibrate was 81.2%, 73.3% and 76.2% for the 0.3, 5.0 and 48.0?g/mL standard concentrations, respectively. For ciprofibrate, the optimized parameters of the declustering potential, collision energy and collision exit potential were -51 (V), -16 (eV) and -5 (V), respectively. The method was also validated without the use of the internal standard. This HPLC-MS/MS procedure was used to assess the bioequivalence of two ciprofibrate 100mg tablet formulations, in healthy volunteers of both sexes. The following pharmacokinetic parameters were obtained from the ciprofibrate plasma concentration vs. time curves: AUCLAST, AUC0-168h, CMAX and TMAX. The geometric mean with corresponding 90% confidence interval (CI) for Test/Reference percent ratios were 93.80% (90% CI= 88.16 - 99.79%) for CMAX, 98.31% (90% CI= 94.91 - 101.83%) for AUCLAST and 97.67% (90% CI= 94.45 - 101.01%) for AUC0-168h. Since the 90% CI for AUCLAST, AUC0-168h and CMAX ratios were within the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that ciprofibrate (Lipless® 100 mg tablet) formulation manufactured by Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. is bioequivalent to the Oroxadin® (100mg tablet) formulation for both the rate and the extent of absorption / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica