Ulm, Univ., Diss., 2007.

Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden die Daten von 129 Patienten ausgewertet, die zwischen Januar 2007 und Dezember 2013 am Universitätsklinikum Würzburg in der Klinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie aufgrund einer akuten Typ A Aortendissektion operiert wurden. Die zentrale Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob eine Kanülierungsstelle gegenüber einer anderen bei der Operation der akuten Typ A Aortendissektion bezüglich der major adverse cardiac events Apoplex, Darmischämie, Nierenversagen, Querschnitt und Tod im untersuchten Patientenkollektiv der Universitätsklinik Würzburg überlegen ist. Ausgeschlossen von den Auswertungen zur Kanülierung wurden 4 Patienten (3,1 %), bei denen mehrere arterielle Kanülierungsstellen verwendet wurden. Somit ergab sich eine Studienpopulation von 125 Patienten. Keine der Überprüfungen von Zusammenhängen zwischen der Kanülierungsstelle und schwerwiegenden perioperativen Komplikationen war signifikant. Somit war in der vorliegenden Studie keine Kanülierungsstelle den anderen bezüglich der major adverse cardiac events überlegen. Darüber hinaus konnte kein Zusammenhang zwischen Ort der arteriellen Kanülierung und perioperativer Mortalität festgestellt werden. Ein weiteres Ergebnis dieser Arbeit ist der Vergleich der erforderlichen Zeit vom Hautschnitt bis zum Anfahren der Herz-Lungen-Maschine. In der Gruppe der zentralen Kanülierung konnte der kardiopulmonale Bypass am schnellsten etabliert werden, wohingegen im untersuchten Patientenkollektiv die Etablierung der Herz-Lungen-Maschine über die Arteria carotis langsamer war. Letztlich sollten durch weitere Studien Patientengruppen identifiziert werden, die von gewissen Kanülierungstechniken profitieren, um individuell schnellstmöglich einen geeigneten kardiopulmonalen Bypass zu etablieren. / A retrospective study evaluated the data from 129 patients who underwent surgery in the Department of Thoracic, Cardiac and Thoracic Vascular Surgery at the University of Würzburg between January 2007 and December 2013 due to acute type A aortic dissection. The central question of this dissertation was whether one cannulation site is superior to another in the operation of acute type A aortic dissection regarding the major adverse cardiac events apoplexy, bowel ischemia, kidney failure, paraplegia and death in the examined patient population at the University Hospital Würzburg. 4 patients (3.1%) in whom multiple arterial cannulation sites were used were excluded from the evaluations for cannulation. This resulted in a study population of 125 patients. None of the reviewed correlations between the cannulation site and serious perioperative complications was significant. Thus, no cannulation site was superior to the other regarding major adverse cardiac events in the present study. In addition, no connection was found between the location of the arterial cannulation and perioperative mortality. Another result of this study is the comparison of the time required from the skin incision to the start of the heart-lung machine. In the group of central cannulation, cardiopulmonary bypass was the quickest to establish, whereas in the examined patient population the establishment of the heart-lung machine via the carotid artery was slower. In conclusion, further studies should identify groups of patients who benefit from certain cannulation strategies in order to establish a suitable cardiopulmonary bypass as quickly as possible.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

In der vorliegenden Arbeit soll die nicht-invasive Messung der Pulswellengeschwindigkeit als Screening-Methode für proximale Aortenaneurysmen evaluiert werden. Hierfür wurde der Zusammenhang zwischen dem Aortendurchmesser und der nicht-invasiv gemessenen PWV untersucht. Außerdem wurde der Einfluss bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren und das Vorhandensein einer bikuspiden Aortenklappe auf die Gefäßsteifigkeit (mit Hilfe der PWV als Surrogatmarker) analysiert. Des Weiteren wurde die Hypothese untersucht, ob sich die nicht-invasive Bestimmung der Gefäßelastizität zur Früherkennung von proximalen Aortenaneurysmen eignet. Die vorliegende Studie umfasst 210 Probanden im Alter von 18 bis 92 Jahren, bei welchen ein proximales Aortenaneurysma und/oder eine (isolierte) Aortenklappenerkrankung diagnostiziert wurde, sowie 17 gesunde Kontrollen. Die folgenden Patientengruppen wurden gebildet: (1) Patienten mit Aortenaneurysma und Aortenklappenerkrankung, (2) Patienten mit Aortenklappenerkrankung ohne Aortenaneurysma, (3) Patienten mit Aortenaneurysma (>45mm) mit und ohne Aortenklappenerkrankung, (4) Patienten mit einem Aortendurchmesser < 45mm mit und ohne Aortenklappenerkrankung. Bei allen Probanden erfolgte die nicht-invasive Messung der Pulswellengeschwindigkeit mit Hilfe der kommerziell erhältlichen Systeme 'SphygmoCor®' und 'Mobil-O-Graph®'. Der Mobil-O-Graph® ist ein automatisches, oszillometrisches Oberarmmanschetten-basiertes Gerät, wohingegen sich der SphygmoCor® auf ein tonometrisches Verfahren stützt. Im Anschluss erfolgte die statistische Auswertung. Eine Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 angenommen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst bei der Unterscheidung von gesunder Kontrollgruppe und gesamter Patientengruppe eine signifikant höhere PWV in der Patientengruppe gesehen. Durch die zahlreich vertretenen kardiovaskulären Ko-Morbiditäten der Patienten und das höhere durchschnittliche Alter lässt sich die generalisierte höhere Gefäßsteifigkeit im Rahmen von Atherosklerose (mit mikro- und makrovaskulären Verkalkungen) und der (oft langjährigen) arterieller Hypertonie erklären (Baulmann et al. 2010, Elias et al. 2018, Ghosh et al. 2019). Bei weiterer Unterteilung der Patientengruppe in Patienten mit thorakalem Aortenaneurysma zeigte sich eine Abnahme der PWV sowie eine erhöhte Dehnbarkeit des Gefäßes – unabhängig vom Durchmesser – wobei bisherige physikalische und pathophysiologische Studien eine Erhöhung der Gefäßsteifigkeit mit Zunahme des Aortendurchmessers beschrieben (Koullias et al. 2005). Obwohl die aktuellen Leitlinien (Isselbacher et al. 2022) in Abhängigkeit vom Durchmesser der Aorta die Indikation zur chirurgischen Therapie stellen, legen immer mehr Studien nahe, dass der Durchmesser allein kein hinreichendes Kriterium zur individuellen Einschätzung des Ruptur- bzw. Dissektionsrisikos von Aortenaneurysmen ist (Rabkin et al. 2014). So konnten beispielsweise Etz et al. in einer retrospektiven Analyse zeigen, dass viele Patienten bei dem aktuell empfohlenen Grenzwert (Durchmesser der proximalen Aorta von 55 mm) noch eine ausreichend stabile Aorta besitzen und möglicherweise keine Komplikationen erwarten müssen (Etz et al. 2012). Auch eine weitere Studie von Patienten mit akuter Aortendissektion Typ A konnte darlegen, dass beispielsweise Patienten mit bikuspider Aortenklappe (BAV) eine 10 mm größere Aorta hatten zum Zeitpunkt der Dissektion im Vergleich zu Patienten mit trikuspider Aortenklappe (Eleid et al. 2013). Dies widerspricht den Empfehlungen der Experten zum frühzeitigen Ersatz der Aorta bei BAV-Patienten, so dass der Durchmesser als maßgebliches Entscheidungskriterium weiterhin zu diskutieren bleibt. Grundsätzlich ist bei einer Dissektion oder Ruptur von einem multifaktoriellen Prozess auszugehen, welcher sich sowohl von mechanischen als auch zellulären Komponenten herleitet (Abbas et al. 2011). Die nicht-invasive Messung der PWV als Surrogatmarker der Gefäßelastizität könnte einen Beitrag zur Früherkennung der symptomlosen Erkrankung des Aortenaneurysmas leisten. Entgegen der in der Literatur beschriebenen Annahme einer erhöhten Gefäßsteifigkeit und damit erhöhten PWV bei Patienten mit Gefäßerkrankungen (Blacher et al. 1999; Koullias et al. 2005; Chen et al. 2022) zeigten die Patienten mit Aortenaneurysma eine signifikant niedrigere PWV, verglichen mit Patienten mit isolierter Aortenklappenerkrankung. Zum einen besteht die Möglichkeit, dass die Patienten in einen Hochrisikobereich einzuordnen sind und die Aortenaneurysmen rechtzeitig kurz vor Eintritt potenziell lebensbedrohlicher Komplikationen operiert wurden. So konnte in einer Studie an abdominellen Aneurysmen ein biphasischer Verlauf mit Abnahme der PWV kurz vor Ruptur gezeigt werden (Russo 2006). Auf Basis dieser Daten wurde erst kürzlich ein Diagramm zur Einschätzung des Rupturrisikos abdomineller Aortenaneurysmen entwickelt mit einem Hochrisiko-Bereich, definiert durch einen großen Aortendurchmesser in Verbindung mit einer geringen Gefäßsteifigkeit, also hohen PWV (Russo 2020). Durch eine routinemäßige, regelmäßige Messung der PWV über viele Jahre (bspw. beim Hausarzt im Rahmen der Blutdruckmessung) ließe sich eine Veränderung in der PWV frühzeitig detektieren und somit das Risiko potenzieller Komplikationen durch rechtzeitiges Eingreifen minimieren. Sollte es in Zukunft durch die PWV gelingen, die Risikostratifizierung, zusätzlich zum Aortendiameter – aktuell der einzige Indikator für das vermeintliche Rupturrisiko – zu augmentieren, können im Idealfall Hochrisikopatienten rechtzeitig einem chirurgischen Eingriff zugeführt und Niedrigrisikopatienten sicher zurückgestellt werden (Amjer; Njiveldt 2015). Die Patienten könnten bereits in den Anfangsstadien der Erkrankung fachgerecht betreut und eine optimale, individuelle Therapie auf den einzelnen Patienten abgestimmt, insbesondere in Bezug auf den optimalen OP-Zeitpunkt, gewählt werden. Im Vergleich der PWV von Patienten mit trikuspider und bikuspider Aortenklappe fanden sich keine signifikanten Unterschiede, was auf die ohnehin erhöhte Gefäßsteifigkeit bei zunehmendem Gefäßdurchmesser – unabhängig von der Klappenmorphologie – zurückgeführt werden könnte. Die Unterschiede in der PWV zwischen BAV- und TAV-Patienten nivellieren sich möglicherweise mit zunehmendem Aortendurchmesser. Zudem könnte der Unterschied statistisch nicht auffallen, da BAV-Patienten zwar jünger sind, dafür aber aufgrund der kardialen Anomalie frühzeitig eine erhöhte Gefäßsteifigkeit aufweisen (Goudot et al. 2019), hingegen die trikuspiden Patienten erst in höherem Alter auffällig werden und somit die Gefäßsteifigkeit aufgrund des Alters und der Ko-Morbiditäten (z.B. Atherosklerose, Diabetes mellitus) zunimmt (Smulyan et al. 2016, Tedla et al. 2020). Schlussfolgerung: Auf Basis einer einzigen nicht-invasiven Messung der Gefäßelastizität kann keine sichere Aussage zum Vorhandsein eines proximalen Aortenaneurysmas getroffen werden. Eine Empfehlung als Screeningmethode kann auf Basis der vorliegenden Studie nicht gegeben werden. Relevant erscheint hingegen die longitudinale Messung über Jahre hinweg, um über die Änderung der PWV Rückschlüsse ziehen zu können. Zwar kann eine erhöhte PWV einen Hinweis auf das Vorliegen eines Aortenaneurysmas liefern, ist aber als alleinige Diagnostikmethode nicht ausreichend. Bei bereits diagnostiziertem Aortenaneurysma kann eine im Verlauf auftretende Verringerung der PWV möglicherweise Hinweis auf bevorstehende aortale Komplikationen wie Aortendissektion oder -ruptur geben.

Ziel dieser Arbeit ist es, Ergebnisse der endovaskulären Rekonstruktion bei akut rupturierten, dissezierenden Aneurysmen der dominanten intrakraniellen Vertebralarterien mit hämodynamischen Implantaten (Flow-Diverter) zu untersuchen, einschließlich klinischer und verfahrenstechnischer Aspekte sowie klinischer Ergebnisse, um Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes darzustellen. Zur Bearbeitung dieser sehr seltenen, jedoch klinisch relevanten Konstellation wurden zwischen 2010 und 2020 in vier neurovaskulären Zentren bzw. Fachabteilungen 31 Patienten im Alter von 30–78 Jahren (x̄ 55,5 Jahre) erfasst, die aufgrund eines Dissektionsaneurysmas der dominanten A. vertebralis eine Subarachnoidalblutung erlitten und bei denen dissezierende Aneurysmen einer dominanten A. vertebralis mit flußrichtenden Stents behandelt wurden. Beteiligte Kliniken waren das Universitätsklinikum Leipzig, das Katharinenhospital Stuttgart, das Berufsgenossenschaftliche Krankenhaus Bergmannstrost Halle/Saale und das Heinrich-Braun-Klinikum Zwickau. Von den 31 Patienten hatten 11 das dissezierende Aneurysma an der rechtsseitigen dominanten Vertebralarterie, während die restlichen Patienten das dissezierende Aneurysma an der linksseitigen dominanten Vertebralarterie hatten. Bei sechs Patienten betraf das dissezierende Aneurysma morphologisch die A. basilaris. In allen Fällen wurde eine Gefäßrekonstruktion mit unterschiedlichen flussumlenkenden Stents durchgeführt. Ein Fall erforderte eine zusätzliche Flüssigkeitsembolisation nach einer Verfahrensruptur, in drei Fällen war ein additives Coiling notwendig und in weiteren drei Fällen wurden unterschiedliche Flow Diverter Modelle miteinander und/oder mit Koronarstents kombiniert. Die Kriterien der klinischen Verlaufsbeurteilung erfolgten anhand der Glasgow Outcome Scale (GOS). Zur Einteilung des Schweregrades der Subarachnoidalblutung wurde anhand der Bildgebung die Fisher-Skala und anhand der Klinik die Klassifikation nach Hunt und Hess verwendet. Neun von 31 Patienten (29 %) erreichten nur ein ungünstiges Outcome (GOS 1–3). Fünf der sechs im Rahmen der SAB verstorbenen Patienten (GOS 1) zeigten bereits schwere Defizite vor der endovaskulären Behandlung (Grad III-V nach Hunt und Hess). Ein Patient mit GOS 2 erlitt ein apallisches Syndrom nach einer vorausgegangenen frühen erneuten Blutung innerhalb von 24 h nach der Behandlung. Zwei Patienten wiesen eine schwere Behinderung (GOS 3) auf und vier erlangten ihre Selbstständigkeit im Alltag zurück (GOS 4). Achtzehn Patienten zeigten eine vollständige Genesung (GOS 5). Zusammengefasst zeigt die Arbeit, dass die rekonstruktive Behandlung von rupturierten dissezierenden Aneurysmen der dominanten Vertebralarterie mit Flow- Diverter-Stents ein technisch sicherer und effektiver Ansatz in einer akuten Situation mit komplexem Lokalbefund ist, für deren interventionelle Behandlung bisher keine anderen wirksamen Optionen oder standardisierten Behandlungspfade definiert wurden. Die Schwere der Erkrankung spiegelt sich trotz technisch erfolgreicher endovaskulärer Behandlung dennoch in relativ hohen Morbiditäts- (23%) und Mortalitätsraten (19%) wider, die ohne ursächliche endovaskulären Behandlung allerdings in Mortalitätsraten von etwa 50 % gipfeln würden.:1. Einführung 1.1 Einleitung 3 1.2 Arterielle Dissektionen des vertebrobasilären Stromgebietes 1.2.1 Epidemiologie 5 1.2.2 Ätiologie 5 1.2.3 Anatomie 6 1.2.4 Pathophysiologie 10 1.2.5 Klinische Symptomatik 11 1.2.6 Diagnostik 12 1.2.7 Therapieoptionen und Einordnung der vorliegenden Arbeit 16 1.2.8 Klinische Ergebnisse und Prognose 21 1.3 Abkürzungsverzeichnis 23 1.4 Abbildungsverzeichnis 24 2. Publikationsmanuskript 25 Flow Diversion for Reconstruction of Intradural Vertebral Artery Dissecting Aneurysms Causing Subarachnoid Hemorrhage – A Retrospective Study From Four Neurovascular Centers 3. Zusammenfassung 35 4. Literaturverzeichnis 38 5. Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrages 46 6. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 47 7. Lebenslauf 48 8. Danksagung 51

In der vorliegenden Arbeit werden operative Vorgehensweisen bei Melanompatienten der Hautklinik des Universitätsklinikums Leipzig analysiert, die Adhärenz der aktuellen Melanom-Leitlinienempfehlung geprüft und Auswirkungen bei Abweichungen von dieser untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die „mikrografisch kontrollierte Chirurgie' (MKC) eine gute und gewebeschonende Alternative zur konventionellen Nachexzision mit 1cm oder 2cm Sicherheitsabstand darstellt. Der Sentinel-Lymphknoten-Entfernung (SLNE) konnte lediglich eine diagnostische Relevanz nachgewiesen werden. Die Durchführung einer Lymphknoten-Dissektion (LAD) zeigte keinen Vorteil hinsichtlich der 5-Jahres-Überlebenszeit. Zudem wurden hier mehr Rezidive als bei Ablehnung des Eingriffs beobachtet.:1. Einleitung 1 1.1 Geschichte und Epidemiologie 1 1.2 Ätiopathogenese und Risikofaktoren 2 1.3 Klinik und Subtypen 3 1.4 Diagnostik 6 1.5 Stadieneinteilung und Prognose 6 1.6 Therapie 11 1.6.1 Chirurgische Therapie 11 1.6.2 Medikamentöse Therapie 12 1.6.3 Weitere Therapieoptionen 14 1.7 Nachsorge 14 2. Ziel der Arbeit 16 3. Patienten und Methoden 17 3.1 Patientenauswahl 17 3.1.1 Einschlusskriterien 17 3.1.2 Ausschlusskriterien 18 3.2 Methoden 18 3.3 Statistische Auswertung 19 4. Ergebnisse 20 4.1 Analyse der Patienten und der Tumoreigenschaften 20 4.2 Metastasierungsverhalten des Melanoms 27 4.3 Todesfälle 30 4.4 Operative Versorgung der Melanome 32 4.4.1 Primärexzision extern und in der Universitätshautklinik Leipzig 32 4.4.2 Primäroperationen in der Hautklinik 32 4.4.3 Mikrografisch kontrollierte Chirurgie 34 4.4.4 Sicherheitsabstand 35 4.4.5 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme 37 4.4.5.1 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme und histologischer Befund 37 4.4.5.2 Lymphabfluss und Entnahmestelle des Sentinel-Lymphknotens 38 4.4.5.3 Einflussfaktoren für Sentinel-Lymphknoten-Entnahme und histologischer Befund 41 4.4.6 Lymphknoten-Dissektion 41 4.4.6.1 Lymphknoten-Dissektion und histologischer Befund 41 4.4.6.2 Entnahmestelle des Lymphknoten-Dissektats 43 4.5. Analyse der Leitlinienadhärenz 44 4.5.1 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme (SLNE) 44 4.5.1.1 Indikation zur SLNE durch Ulzeration und/ oder Alter < 40 Jahren 46 4.5.1.2 Indikation zur SLNE durch Breslow- Index ≥ 1 mm 48 4.5.1.3 Leitliniengerechte vs. nicht leitliniengerechte Sentinel-Lymphknoten- Entnahme 52 4.5.2 Lymphknoten-Dissektion 53 4.5.2.1 Beurteilung der indizierten Dissektion nach Durchführung 54 4.5.2.2 Beurteilung der durchgeführten Dissektion nach Indikation 55 4.6 Überlebenszeitanalyse 56 4.6.1 5-Jahres-Rezidivfreiheit 56 4.6.1.1 Parameter mit Einfluss auf 5-Jahres-Rezidivfreiheit 57 4.6.1.2 Parameter ohne Einfluss auf 5-Jahres-Rezidivfreiheit 61 4.6.2 5-Jahres-Überlebenszeit 63 4.6.2.1 Parameter mit Einfluss auf 5-Jahres-Überlebenszeit 64 4.6.2.2 Parameter ohne Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebenszeit 68 5. Diskussion 70 5.1 Charakterisierung der Patienten und Tumoreigenschaften 70 5.2 Charakterisierung von operativen Therapien 71 5.3 Identifizierung von Prognoseparametern der 5-Jahres- Rezidivfreiheit und 5-Jahres-Überlebenszeit 73 5.4 Abweichungen von der Leitlinie und potentielle Auswirkungen auf das rezidivfreie Überleben 76 6. Zusammenfassung der Arbeit 80 7. Literaturverzeichnis 83 8. Anlagen 97

Background: Patients with carotid artery dissection (CAD) have been reported to have different vascular risk factor profiles and clinical outcomes to those with vertebral artery dissection (VAD). However, there are limited data from recent, large international studies comparing risk factors and clinical features in patients with cervical artery dissection (CeAD) with other TIA or ischemic stroke (IS) patients of similar age and sex. Methods: We analysed demographic, clinical and risk factor profiles in TIA and IS patients ≤ 55 years of age with and without CeAD in the large European, multi-centre, Stroke In young FAbry Patients 1 (sifap1) study. Patients were further categorised according to age (younger: 18–44 years; middle-aged: 45–55 years), sex, and site of dissection. Results: Data on the presence of dissection were available in 4,208 TIA and IS patients of whom 439 (10.4%) had CeAD: 196 (50.1%) had CAD, 195 (49.9%) had VAD, and 48 had multiple artery dissections or no information regarding the dissected artery. The prevalence of CAD was higher in women than in men (5.9 vs. 3.8%, p < 0.01), whereas the prevalence of VAD was similar in women and men (4.6 vs. 4.7%, n.s.). Patients with VAD were younger than patients with CAD (median = 41 years (IQR = 35–47 years) versus median = 45 years (IQR = 39–49 years); p < 0.01). At stroke onset, about twice as many patients with either CAD (54.0 vs. 23.1%, p < 0.001) or VAD (63.4 vs. 36.6%, p < 0.001) had headache than patients without CeAD and stroke in the anterior or posterior circulation, respectively. Compared to patients without CeAD, hypertension, concomitant cardiovascular diseases and a patent foramen ovale were significantly less prevalent in both CAD and VAD patients, whereas tobacco smoking, physical inactivity, obesity and a family history of cerebrovascular diseases were found less frequently in CAD patients, but not in VAD patients. A history of migraine was observed at a similar frequency in patients with CAD (31%), VAD (27.8%) and in those without CeAD (25.8%). Conclusions: We identified clinical features and risk factor profiles that are specific to young patients with CeAD, and to subgroups with either CAD or VAD compared to patients without CeAD. Therefore, our data support the concept that certain vascular risk factors differentially affect the risk of CAD and VAD.