Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'objectif de cette thèse était de faire le point sur la place de l'analyse de la moelle osseuse (MO) en tant que matrice alternative au sang en toxicologie médicolégale. Une méthode analytique a été développée et validée pour la quantification du citalopram, du diazepam et ses métabolites (nordazepam, temazepam, oxazepam) dans la MO et 10 autres matrices d'intérêt médicolégal. Cette procédure a été appliquée avec succès dans des cas réels pour l'analyse de matrices dégradées et a permis l'établissement d'une cinétique tissulaire chez l'animal au cours d'une étude pharmacocinétique. Cette cinétique animale a été intégrée dans une modélisation PBPK afin de prédire chez l'homme la distribution tissulaire du citalopram, du diazepam et son métabolite principal, le nordazepam, après administration orale thérapeutique. Ces simulations donnent des clefs intéressantes pour l'interprétation quantitative des concentrations tissulaires en toxicologie médicolégale. Une étude a été conduite pour déterminer l'influence du site de prélèvement sur la détermination des concentrations médullaires de caféine et sur la corrélation de ces concentrations avec les dosages sanguins. Elle montre que le site de prélèvement de MO est un paramètre important à prendre en considération dans l'interprétation quantitative des analyses de MO. L'ensemble de ce travail confirme l'intérêt de la MO en toxicologie médicolégale. Des études expérimentales ont permis d'approfondir les connaissances de cette matrice autour des problématiques du prélèvement, de l'analyse et de la distribution ante mortem afin de contribuer à l'interprétation qualitative et quantitative des analyses réalisées sur la MO

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La CLD est un composé toxique qui (i) pollue plus de 15% des surfaces agricoles de la Guadeloupe et de la Martinique, (ii) résiste à la dégradation biotique et abiotique, (iii) s’accumule le long de la chaine alimentaire et dont la disparition des sols par lessivage est estimée à plusieurs centaines d’années. Les animaux de rente originaires de ces zones polluées sont contaminés et l’état de l’art a révélé un manque d’information évident sur le comportement de la CLD dans l’organisme de ces animaux et moins de dix publications sur leur décontamination. Deux protocoles expérimentaux ont été conduits sur des caprins mâles en croissance afin de caractériser le comportement de la CLD dans l’organisme des ruminants non lactants et de développer des méthodes optimisant leurs processus de décontamination. Les résultats ont montré que (i) les chevreaux éliminaient plus de 70% de leur CLD tissulaire après 3 à 4 semaines de décontamination et (ii) ni leur état d’engraissement initial ni l’ajout de charbon actif ou d’huile de paraffine dans leur alimentation ne modifiaient ces taux d’excrétion. Ces études ont également montré que la CLD se comportait différemment des autres polluants lipophiles car sa concentration tissulaire (exprimée sur la base de la matière grasse) était plus importante dans le foie et les muscles des animaux contaminés que dans leurs tissus gras. Ces résultats soulèvent des questions sur les mécanismes à l'origine de la distribution tissulaire de la CLD, son métabolisme et sur l’interaction de ce dernier avec le cycle entéro-hépatique. La compréhension de ces processus permettra de mieux ajuster les stratégies de décontamination pour les rendre plus efficaces / Chlordecone (CLD) is a toxic molecule which (i) contaminates more than 15% of agricultural land in Guadeloupe and Martinique islands, (ii) resists to biotic and abiotic degradation, (iii) accumulates along the food chain and whose the disappearance by soil leaching is estimated at several hundred years. The contamination of livestock in polluted areas is a health, social and economic issue. A literature review on CLD revealed a crying lack of information on its behavior in livestock’s organism and currently, there are less than ten studies which deal with livestock’s decontamination. Two experimental protocols were developed to characterize the behavior of CLD in ruminants’ organism and to evaluate methods that can optimize the decontamination processes of these animals. Results showed that all animals have eliminated more than 70% of Chlordecone in 3 to 4 weeks and neither the initial kids’ body fatness nor the addition of activated carbon or the addition of paraffin oil in the diet during the decontamination period altered these rates of excretion. Following these studies, the lipophilic behavior of CLD in animals is, also, questioned because the results showed that the concentrations of this pollutant, expressed on the fat matter basis, were higher in the liver and the muscles than in the peri-renal fat. These results raised new questions: firstly, on the mechanisms which control the CLD tissue distribution and secondly, on the role of the CLD metabolism and its interaction with the entero-hepatic cycle. The understanding of these processes should help to better adjust the decontamination strategies in order to make them more efficient

L'objectif de cette thèse était de faire le point sur la place de l'analyse de la moelle osseuse (MO) en tant que matrice alternative au sang en toxicologie médicolégale. Une méthode analytique a été développée et validée pour la quantification du citalopram, du diazepam et ses métabolites (nordazepam, temazepam, oxazepam) dans la MO et 10 autres matrices d'intérêt médicolégal. Cette procédure a été appliquée avec succès dans des cas réels pour l'analyse de matrices dégradées et a permis l'établissement d'une cinétique tissulaire chez l'animal au cours d'une étude pharmacocinétique. Cette cinétique animale a été intégrée dans une modélisation PBPK afin de prédire chez l'homme la distribution tissulaire du citalopram, du diazepam et son métabolite principal, le nordazepam, après administration orale thérapeutique. Ces simulations donnent des clefs intéressantes pour l'interprétation quantitative des concentrations tissulaires en toxicologie médicolégale. Une étude a été conduite pour déterminer l'influence du site de prélèvement sur la détermination des concentrations médullaires de caféine et sur la corrélation de ces concentrations avec les dosages sanguins. Elle montre que le site de prélèvement de MO est un paramètre important à prendre en considération dans l'interprétation quantitative des analyses de MO. L'ensemble de ce travail confirme l'intérêt de la MO en toxicologie médicolégale. Des études expérimentales ont permis d'approfondir les connaissances de cette matrice autour des problématiques du prélèvement, de l'analyse et de la distribution ante mortem afin de contribuer à l'interprétation qualitative et quantitative des analyses réalisées sur la MO / The aim of this work was to evaluate the interest of bone marrow (BM) analysis in forensic toxicology, as an alternative matrix to blood. An analytical method was developed and validated for the quantification of citalopram, diazepam, and its main metabolites (nordazepam, temazepam, oxazepam) in BM and 10 others matrices of forensic interest. This procedure was successfully applied to real cases for putrified sample analyses and to establish a tissue kinetic in rabbit samples for a pharmacokinetic study. These animals kinetics were implemented in PBPK modeling to predict in human tissue distribution of citalopram, diazepam, and its metabolite, nordazepam, after oral therapeutic administration. These predictions gave some clues to interpret quantitatively tissue concentrations in forensic toxicology. A study was also performed to examine whether BM sample location may influence post mortem BM quantification and correlation between BM and blood concentrations. Caffeine was used as test compound. Sample location was found to be an important parameter to consider in quantitative interpretation of BM analyses. This work confirmed the interest of BM in forensic toxicology. Experimental studies improved our knowledge on this matrix about the problematic of sample location, analytical procedure and ante mortem distribution to contribute to qualitative and quantitative interpretation of BM analyses