Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cycle régulier des contractions des oreillettes, suivi par des contractions ventriculaires, pompe le sang de manière efficace à travers le coeur. Par contre, lorsque le fin équilibre qui régule le mécanisme est débalancé, les arythmies peuvent s'installer. Parmi les multiples facteurs qui peuvent affecter l'équilibre électrophysiologique cardiaque, il faut noter une maladie métabolique dont la prévalence ne cesse d'augmenter dans la population mondiale : le diabète de type 2. En effet, cette maladie augmente les risques de souffrir d'arythmie. Nous avons d'abord développé un modèle de cobaye diabétique de type 2 par une alimentation avec une diète spéciale sur une période de 200 jours. Ces animaux nous ont permis d'obtenir nos résultats dans des conditions ex- et in-vivo. Par la suite, nous avons évalué une hypothèse selon laquelle, en présence de diabète, l'ajout d'un bloquant d'IcaL évite la prolongation excessive du QT et la pro-arythmie, lorsque d'autres médicaments prolongeant le QT sont utilisés de manière concomitante. Nous avons quantifié l'effet de l'amlodipine (Norvasc®), un médicament bloquant d'IcaL et du dofétilide (Tikosyn®), un médicament bloquant d'iKr- Les résultats obtenus ont montré que l'amlodipine renverse partiellement l'effet pro-arythmique du dofétilide et protège contre la prolongation excessive de l'intervalle QT et la pro-arythmie médicamenteuse, particulièrement en présence de diabète de type 2. En parallèle, nous avons qualifié et quantifié l'effet pro-arythmique du bupropion (Wellbutrin®, Zyban®), un antidépresseur et adjuvant à la cessation tabagique. Des élargissements du QRS avaient été rapportés lors de surdosages de bupropion. Nous avons voulu vérifier l'hypothèse selon laquelle le bupropion affecte la conduction cardiaque par un bloc des jonctions gap. À l'aide des résultats obtenus, nous avons pu dire que, contrairement aux anti-arythmiques de classe I, le bupropion n'élargit pas le QRS en bloquant IN3, mais plutôt en inhibant les jonctions gap. C'est une propriété pharmacologique exceptionnelle observée chez aucun autre médicament actuellement disponible sur le marché. L'élargissement du QRS et les troubles de conduction cardiaques s'observent à des concentrations de bupropion facilement atteignables en clinique.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Contexte : Chaque année de multiples enfants guérissent des cancers pédiatriques, principalement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), le cancer le plus important chez les enfants. Ces enfants sont à risque de plusieurs comorbidités à la suite des traitements contre le cancer qui peuvent nuire à leur qualité de vie. La cardiotoxicité est la comorbidité la plus fréquente. Les maladies cardiaques découlant de cette cardiotoxicité sont la cause de décès non cancéreuse la plus fréquente chez les enfants survivants de cancer. La cardiotoxicité est une maladie hétérogène avec de multiples présentations cliniques et des mécanismes physiopathologiques qui ne sont pas encore totalement compris. L’exposition du cœur et des tissus adjacents à la radiothérapie et à la chimiothérapie peut induire des lésions cardiaques en entraînant une dégénérescence des cardiomyocytes qui mène éventuellement à la mort des cardiomyocytes. La perte progressive des cardiomyocytes fonctionnels entraîne un remodelage ventriculaire pathologique, dont les symptômes peuvent ne pas se manifester immédiatement. À un certain stade, les cardiomyocytes restants ne peuvent plus compenser pour les demandes cardiaques, ce qui cause l’apparition initiale de la dysfonction diastolique et de l’apparition ultérieure de la dysfonction systolique et de l’insuffisance cardiaque. La détection précoce des lésions cardiaques est donc devenue une nécessité pour réduire le risque et le fardeau de la cardiotoxicité chez les survivants de LLA pédiatrique. Il est possible que les paramètres de dépistage actuels sous-estiment le risque chez les survivants du cancer et qu'une évaluation cardiaque plus large soit nécessaire. L’électrocardiogramme est un test utilisé pour évaluer la fréquence et le rythme cardiaques et permet de montrer des signes précoces de dommages cardiaques sous cliniques. Il peut montrer des arythmies, des changements plus subtiles qui précèdent les arythmies ou des changements ischémiques. L'évaluation cardiaque en situation de stress peut également révéler un dysfonctionnement myocardique. Ce qui nous mène à nous poser les questions suivantes : Quelle est la prévalence des anomalies à l’électrocardiogramme à la suite des traitements contre le cancer chez les survivants de LLA pédiatrique ? Est-ce que la cardiotoxicité entraîne des anomalies de la fréquence cardiaque à l’effort ? Est-ce que l’électrocardiogramme à l’effort permet d’identifier des anomalies de la repolarisation ventriculaire qui n’apparaissent pas au repos ? L’objectif est de détecter les anomalies à l’électrocardiogramme au repos et à l’effort pour améliorer la détection précoce de la cardiotoxicité. Résultats principaux : Nous avons confirmé l'apparition d'anomalies de l’électrocardiogramme, notamment des anomalies de la fréquence cardiaque, des intervalles QTc prolongés, des modifications de l'onde ST-T, des ondes Q pathologiques, des arythmies, des troubles de la conduction et des voltage QRS bas, qui étaient associés au traitement de la LLA pédiatrique. Les anomalies de la fréquence cardiaque pendant l’effort et à l’effort maximal sont fréquentes dans notre cohorte de 251 survivants de LLA pédiatrique. Nous avons montré que la majorité des survivants de LLA pédiatrique ont une fréquence cardiaque anormale au maximum de leur effort. Certains participants présentaient aussi de l’incompétence chronotrope, ce qui est une condition anormale pour de jeunes adultes. Nous avons identifié des allongements de l’intervalle QT au repos, mais davantage à l’effort. Nous avons également comparé l’utilisation de différentes approches pour la correction de l’intervalle QT afin d’avoir une évaluation précise de l’intervalle QTc. Conclusions : L’épreuve d’effort avec un électrocardiogramme est un moyen non invasif et rentable d'évaluer l'activité électrique cardiaque, permettant de détecter des changements subtils qui peuvent indiquer une cardiotoxicité sous-jacente. Cette recherche est cruciale pour s'assurer que les survivants de LLA pédiatrique vivent non seulement plus longtemps, mais qu'ils mènent également une vie saine et épanouie. / Backgrounds: Every year, many children recover from pediatric cancers, especially acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common childhood cancer. These children are at risk of several comorbidities following cancer treatment, which can adversely affect their quality of life. Cardiotoxicity is the most frequent comorbidity. Heart disease is the most common non-cancerous cause of death in childhood cancer survivors. Cardiotoxicity is a heterogeneous disease with multiple clinical presentations and often poorly understood pathophysiological mechanisms. It can lead to electrophysiological dysfunction and morphological and functional alterations. Exposure of the heart and surrounding tissues to radiotherapy and chemotherapy can induce cardiac lesions, leading to cardiomyocyte degeneration and eventually leading to cardiomyocyte death. Continued loss of functional cardiomyocytes leads to pathological ventricular remodeling, the symptoms of which may not be immediately apparent. At a certain stage, the remaining cardiomyocytes can no longer compensate for cardiac demands. This leads to the initial onset of diastolic dysfunction and the subsequent development of systolic dysfunction and heart failure. Early detection of cardiac damage has therefore become a key to reducing the risk and burden of cardiotoxicity in pediatric ALL survivors. It is possible that current screening parameters underestimate risk in pediatric cancer survivors and that a broader cardiac evaluation is required. An electrocardiogram is a test used to assess heart rate and rhythm and may show early signs of subclinical cardiac damage in pediatric cancer survivors who have received cardiotoxic treatments. The electrocardiogram can show cardiotoxicity through arrhythmias, the more subtle changes that precede arrhythmias, or ischemic changes. Stress cardiac evaluation can also reveal myocardial dysfunction. This leads us to ask the following questions: What is the prevalence of electrocardiogram abnormalities following cancer treatment in pediatric ALL survivors? Does cardiotoxicity lead to heart rate abnormalities during exercise? Does the exercise electrocardiogram identify ventricular repolarization abnormalities caused by cardiotoxicity that do not appear at rest? The aim is to detect electrocardiogram abnormalities at rest and during exercise to improve early detection of cardiotoxicity. Main results: We confirmed the occurrence of electrocardiogram abnormalities, including heart rate abnormalities, prolonged QTc intervals, ST-T wave changes, pathological Q waves, arrhythmias, conduction disturbances and low QRS voltage, which were associated with treatment of pediatric ALL. Heart rate abnormalities during exercise and at maximal effort are common in our cohort of 251 pediatric ALL survivors. We showed that the majority of pediatric ALL survivors have an abnormal heart rate at peak exertion. Some participants also exhibited chronotropic incompetence, which is an abnormal condition for young adults. We identified QT interval prolongations at rest, but more so during exercise. We also compared the use of different approaches to QT correction in order to obtain an accurate assessment of the QTc interval. Conclusions: Exercise testing with an electrocardiogram is a non-invasive and cost-effective means of assessing cardiac electrical activity, allowing detection of subtle changes that may indicate underlying cardiotoxicity. This research is crucial to ensuring that pediatric ALL survivors not only live longer, but also lead healthy, fulfilling lives.