L'obésité prédispose à plusieurs problèmes de santé dont l'asthme fait maintenant partie. Dans le premier chapitre de ce mémoire, l'obésité et l'asthme seront successivement définis. Les études portant sur l'incidence de l'asthme en présence d'obésité seront détaillées. Les caractéristiques de l'asthme chez la personne obèse seront ensuite revues. Enfin, les mécanismes physiopathologiques par lesquels l'obésité pourrait mener à l'asthme seront énumérés, en insistant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine. Le deuxième chapitre fera état d'une étude effectuée chez 88 sujets asthmatiques obèses et non-obèses visant à déterminer si les sujets obèses présentent un phénotype d'asthme différent. Le troisième chapitre présentera une étude portant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine dans l'asthme chez la personne obèse. Il apportera des données nouvelles concernant la présence de leptine au niveau des voies respiratoires. Quelques éléments de prise en charge de l'asthmatique obèse seront amenés dans la conclusion.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La fracture est un problème de santé publique majeur au Québec, au Canada, ainsi qu'à travers le monde. Elle est l'une des causes les plus fréquentes de perte d'autonomie et de morbidité dans la population, et peut entrainer des conséquences significatives sur la qualité de vie et le bien-être. En effet, la fracture peut être la source de douleurs aigues et chroniques, de perte de mobilité, d'incapacité physique voire d'un décès prématuré. De plus, des impacts psychologiques et sociaux peuvent survenir à la suite d'un événement fracturaire : la peur de subir une autre fracture ou de chuter, éprouver de l'anxiété ou de la dépression, vivre de l'isolement et la perception diminuée du rôle dans la société. L'obésité est un facteur de risque de fracture qui est encore peu connu et abordé en clinique, et pour lequel la prévention n'est pas mise de l'avant. En plus d'être associée au développement de nombreuses comorbidités, l'obésité a des effets néfastes sur le métabolisme osseux, affectant la densité et la qualité de l'os, ainsi que le risque de fracture. De plus, le risque de fracture pourrait être différent selon la mesure d'obésité utilisée. Considérant la hausse de la prévalence de l'obésité, il est nécessaire de mieux comprendre son impact sur la santé osseuse et le risque de fracture. Cela permettra d'identifier chez les individus avec obésité lesquels sont les plus à risque de fracture et de mettre en place des programmes ciblés de prévention des fractures. Le premier objectif de cette thèse était d'effectuer une revue systématique et méta-analyse sur les associations entre l'obésité et le risque de fracture, la densité minérale osseuse (DMO) et la qualité osseuse chez une population adulte. Plus spécifiquement, nous avons comparé l'incidence de fracture à tous sites et à des sites osseux spécifiques, la DMO à la hanche totale, au col fémoral, à la colonne lombaire, au radius et au tibia ainsi que certains paramètres de la qualité osseuse, comprenant la microarchitecture osseuse et des marqueurs de remodelage osseux, chez des hommes, des femmes préménopausées et des femmes ménopausées avec et sans obésité. Les principaux résultats de cette méta-analyse montrent que 1) le risque de fracture de la hanche est diminué chez les hommes et les femmes ménopausées ayant une obésité comparativement aux individus sans obésité, 2) le risque de fracture du poignet est diminué alors que celui de la cheville est augmenté chez les femmes ménopausées ayant une obésité, 3) les individus ayant une obésité ont une DMO plus élevée et une microarchitecture osseuse supérieure ou similaire aux individus sans obésité, et 4) les niveaux sanguins des marqueurs de remodelage osseux en obésité sont diminués ou similaires aux individus sans obésité. Cependant, plusieurs limites ont été notées incluant un manque d'études chez une population adulte plus jeune et évaluant certains sites spécifiques de fracture ainsi que l'hétérogénéité des études quant à la définition de l'obésité utilisée. Cette synthèse des connaissances a permis d'identifier les limites de la littérature actuelle et d'élaborer les questions de recherche subséquentes. Ainsi, nous avons ensuite étudié les relations entre l'obésité, définie selon l'indice de masse corporelle ou la circonférence de taille, et l'incidence de fracture à tous sites et à des sites squelettiques spécifiques (fractures ostéoporotiques majeures, membres inférieurs distaux et membres supérieurs distaux), en utilisant les données d'une cohorte prospective québécoise, la cohorte CARTaGENE. Plus précisément, cette étude visait à déterminer la forme des relations entre les deux définitions de l'obésité et le risque de fracture. Selon nos résultats, la relation entre la circonférence de taille et le risque de fracture est linéaire alors que celle entre l'indice de masse corporelle et le risque de fracture suit une fonction moins bien définie, représentée par une fonction spline cubique. De plus, nous avons démontré que le risque de fracture des membres inférieurs distaux augmente de façon linéaire en fonction de l'augmentation de la circonférence de taille, montrant l'importance de ne pas catégoriser les individus selon cette mesure. Afin de permettre une utilisation en clinique de ces résultats, nous avons voulu étudier si la circonférence de taille ajoute de l'information à l'IMC pour identifier les individus avec obésité à risque de fracture. Pour ce faire, nous avons évalué comme troisième objectif de cette thèse les relations entre la circonférence de taille et l'incidence de fracture à l'intérieur des catégories cliniques d'IMC, qui est la définition de l'obésité la plus utilisée en pratique. Nous avons également déterminé si l'IMC exerce un effet modifiant sur les relations entre la circonférence de taille et l'incidence de fracture. Notre étude a montré un risque de fracture des membres inférieurs distaux qui augmente linéairement en fonction de la circonférence de taille et ce, principalement chez les individus ayant un IMC normal ou en surpoids. Enfin, un effet modifiant de l'IMC sur les relations entre la circonférence de taille et le risque de fracture a été observé. En conclusion, les résultats obtenus à travers ces projets de doctorat soulignent la relation complexe entre l'obésité, le risque de fracture et la santé osseuse, qui diffère selon le sexe, le statut ménopausique, le site squelettique de la fracture et la définition d'obésité utilisée. De plus, nos études sont les premières à rapporter une relation linéaire entre la circonférence de taille et le risque de fracture dans une population adulte plus jeune. Elles ont permis d'approfondir les connaissances quant à l'impact de l'obésité sur le risque de fracture et la santé osseuse en 1) démontrant que l'obésité augmente principalement le risque de fracture des membres inférieurs distaux, peu importe la définition de l'obésité utilisée, 2) soulignant la valeur ajoutée de la circonférence de taille pour identifier chez les individus avec un IMC normal ou en surpoids ceux étant les plus à risque de fracture. D'autres recherches devront porter sur les mécanismes expliquant la fragilité osseuse à certains sites squelettiques des patients avec obésité (et principalement l'obésité abdominale) afin de développer des programmes de prévention des fractures adaptés à cette population. / Fractures are a major public health burden in Quebec, Canada, and worldwide. Fractures are a frequent cause of autonomy loss and morbidity in the population and can lead to substantial consequences on the quality of life. Indeed, fractures can cause acute and chronic pain, loss of mobility, physical disabilities, and premature death. Moreover, psychological and social consequences may occur following a fracture event, such as fear of sustaining another fracture or of falling, anxiety, depression, isolation and diminished perception of role in society. Obesity is a risk factor for fracture that is still under-recognized, barely addressed in clinical practice, and for which prevention is not present. In addition to being associated with the development of numerous comorbidities, obesity has detrimental effects on bone metabolism, affecting bone mineral density (BMD) and bone quality, as well as fracture risk. Moreover, fracture risk could differ depending on the definition of obesity used. Considering the increasing prevalence of obesity, it is necessary to better understand its impact on bone health and fracture risk. This will help identify among obese individuals those who are most at risk of fracture and implement targeted fracture prevention programs. The first objective of this thesis was to conduct a systematic review and meta-analysis on the associations between obesity and the risk of fractures, BMD, and bone quality in an adult population. Specifically, we compared the incidence of fractures at all sites and specific skeletal sites, BMD at the total hip, femoral neck, lumbar spine, radius, and tibia, as well as certain parameters of bone quality, including bone microarchitecture and serum markers of bone remodeling, in men, premenopausal women, and postmenopausal women with and without obesity. The main findings of this meta-analysis showed that: 1) the risk of hip fracture is decreased in men and postmenopausal women with obesity compared to individuals without obesity, 2) the risk of wrist fracture is reduced in postmenopausal women with obesity, while the risk of ankle fractures is increased, 3) individuals with obesity have a higher BMD and superior or similar bone microarchitecture compared to individuals without obesity, and 4) levels of serum bone remodeling markers in obesity are decreased or similar to individuals without obesity. However, several limitations were noted, including a lack of studies in a younger adult population and of studies that evaluated specific fracture sites, as well as heterogeneity in obesity definitions between studies. Nevertheless, this systematic review and meta-analysis helped identify the limitations of the current literature and develop subsequent research questions.Thus, we subsequently studied the relationships between obesity, defined by body mass index (BMI) or waist circumference, and the incidence of fractures at all sites and specific skeletal sites (major osteoporotic fractures, distal lower limbs, and distal upper limbs), using data from a prospective cohort from the province of Quebec, the CARTaGENE cohort. Specifically, this study aimed to determine the shape of the relationships between the two definitions of obesity and fracture risk. According to our results, the relationship between waist circumference and fracture risk is linear, while the relationship between BMI and the risk of fracture follows a cubic spline. Furthermore, we demonstrated that the risk of distal lower limb fractures increases linearly with increasing waist circumference, highlighting the importance of not categorizing individuals at risk of fracture based on this factor. To enable the clinical application of these findings, we then investigated whether waist circumference provides additional information to BMI in identifying individuals with obesity at risk of fracture.To achieve this, the third objective of this thesis was to evaluate the relationships between waist circumference and the incidence of fractures within clinical BMI categories, which is the most commonly used definition of obesity in practice. We also determined whether BMI exerts a modifying effect on the relationships between waist circumference and the incidence of fracture. Our study showed an increasing linear risk of distal lower limb fractures with increasing waist circumference, mainly among individuals with a BMI within the normal or overweight categories. Finally, a modifying effect of BMI on the relationships between waist circumference and the risk of fracture was observed. In conclusion, the results of these Ph.D. projects highlight the complex relationship between obesity, fracture risk and bone health, which varies according to sex, menopausal status, skeletal site, and the definition of obesity. Moreover, our studies are the first to report a linear relationship between waist circumference and fracture risk in a younger adult population. They have deepened our understanding of the impact of obesity on fracture risk and bone health by 1) demonstrating that obesity primarily increases the risk of distal lower limb fractures, regardless of the definition of obesity used, and 2) highlighting the added value of waist circumference in identifying individuals with a normal or overweight BMI who are at the highest risk of fracture. Additional research should focus on the mechanisms explaining bone fragility at specific skeletal sites in patients with obesity (and primarily abdominal obesity) to develop fracture prevention programs tailored to this population.

Les études disponibles suggèrent que l'expression des gènes et la régulation cellulaire du tissu adipeux pourraient jouer un rôle important dans le développement des complications reliées à l'obésité. L'identification et la caractérisation du transcriptome de tissu adipeux est susceptible d'aider à comprendre davantage la fonction endocrinienne de ce tissu et le rapport entre l'homéostasie de l'énergie et d'autres systèmes physiologiques. Les outils de la génomique fournissent l'avantage d'étudier simultanément l'expression d'un grand nombre de gènes possiblement impliqués dans les maladies associées à l'obésité. Dans cette thèse, nous avons principalement examiné le transcriptome du tissu adipeux dans diverses conditions physiologiques. La conversion de certains stéroïdes a également été étudiée. La méthodologie des micropuces d'expression a été utlisée, en plus des techniques usuelles de la biochimie des tissus adipeux. Nous avons étudié pour la première fois la variabilité d'expression des gènes dans le tissu adipeux sous-cutané et omental chez des hommes obèses. En second lieu, nous avons étudié la réponse du transcriptome de tissu adipeux à la dihydrotestostérone (DHT) chez les souris. Troisièmement, nous avons examiné le métabolisme de la progestérone dans les cellules adipeuses. Enfin, nous avons évalué l'impact de l'ablation des ovaires sur le métabolisme et le transcriptome de tissu adipeux de singe. En conclusion, dans nos études de transcriptomique examinant le profil d'expression des gènes dans des échantillons humains et d'animaux et dans différentes conditions, plusieurs gènes et voies moléculaires intéressantes ont été identifiés. Ces études peuvent fournir des informations sur les voies métaboliques et de signalisation étant à la base de l'étiologie de l'obésité et de ses complications.

L'obésité est maintenant reconnue comme un état inflammatoire chronique de faible ampleur caractérisé par une surproduction anormale de facteurs inflammatoires par le tissu adipeux. La protéine stimulant l'acylation (ASP) stimule la synthèse des triglycérides et le transport du glucose via son récepteur, le C5L2. L'objectif de ce projet était d'examiner les effets de l'ASP dans un contexte inflammatoire relié à l'obésité. Les résultats ont démontré une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires après un traitement avec l'ASP chez les adipocytes mais non chez les macrophages. Parallèlement, le C5a (une anaphylatoxine se liant également au C5L2) inhibe en général la sécrétion des adipokines autant chez les adipocytes que chez les macrophages. Un effet synergique de l'ASP sur la production de MCP-1 et de l'adiponectine est observé lorsque les macrophages sont mis en contact direct avec les adipocytes. En contrepartie, l'ajout de l'ASP dans du milieu conditionné de macrophages n'a pas démontré d'effet additionnel sur la sécrétion des adipokines chez les adipocytes. Nos données ont également permis de démontrer que la réponse inflammatoire induite par l'ASP est en partie régulée par les voies de signalisation NFKB et PI3Kinase chez les adipocytes. Ces résultats suggèrent que l'ASP jouerait un rôle amplificateur dans la réponse inflammatoire des adipocytes, mais pas des macrophages, en stimulant la sécrétion de certains médiateurs inflammatoires via NFKB et PBKinase. Une compréhension détaillée des implications physiologiques de l'ASP permettrait éventuellement de saisir son potentiel thérapeutique.

Au cours des dernières années, on a vu une augmentation radicale de la proportion de gens avec un indice de masse corporelle (IMC) dit extrême. Au Canada, de 1978 à 2004, la proportion de patients avec une obésité sévère de classe II (IMC > [ou égal à] 35 kg/m²) a plus de doublée (2,3% à 5,1%) et celle de classe III (IMC > [ou égal à] 40 kg/m²) triplée (0,9% à 2,7%). Ces patients à haut risque de maladies cardiovasculaire sont de plus en plus représentés en chirurgie cardiaque. En 2008, la "Society of Thoracic Surgeons" rapportait qu'environ 14% des patients opérés en chirurgie cardiaque avaient un IMC supérieur à 35 kg/m². Le présent projet traite du risque de complications associées l'obésité sévère en postopératoire de chirurgie coronarienne isolée et de remplacement valvulaire isolé. Il a pour but primaire de préciser si l'obésité sévère a un impact en ce qui a trait à la morbidité et mortalité postopératoire de ces chirurgies. Il a par également comme objectif de préciser la relation entre le tour de taille et le risque de complications dans ces deux populations chirurgicales. Nous avons montré que le risque de mortalité postopératoire en chirurgie coronarienne et valvulaire isolée n'est pas augmenté chez une population de patient avec une obésité sévère en comparaison avec des patients avec un IMC normal. Par contre, les patients en chirurgie coronarienne sont plus à risque de développer de la fibrillation auriculaire, de se faire réintuber, de présenter des embolies pulmonaires, de présenter des complications rénales, de développer des infections de plaies, une médiastinite et une septicémie. Les patients en chirurgie valvulaire isolée présentent quant à eux un risque accru d'insuffisance rénale nécessitant une thérapie de remplacement rénal, un taux plus élevé de médiastinite, de septicémie et d'infection de cathéter. Enfin, le tour de taille ne semble pas être un meilleur prédicteur de complications en chirurgie coronarienne ou valvulaire isolée. Par contre, en chirurgie coronarienne, le tour de taille pourrait sélectionner un groupe à plus faible risque de mortalité et de saignement postopératoire.

Le cycle régulier des contractions des oreillettes, suivi par des contractions ventriculaires, pompe le sang de manière efficace à travers le coeur. Par contre, lorsque le fin équilibre qui régule le mécanisme est débalancé, les arythmies peuvent s'installer. Parmi les multiples facteurs qui peuvent affecter l'équilibre électrophysiologique cardiaque, il faut noter une maladie métabolique dont la prévalence ne cesse d'augmenter dans la population mondiale : le diabète de type 2. En effet, cette maladie augmente les risques de souffrir d'arythmie. Nous avons d'abord développé un modèle de cobaye diabétique de type 2 par une alimentation avec une diète spéciale sur une période de 200 jours. Ces animaux nous ont permis d'obtenir nos résultats dans des conditions ex- et in-vivo. Par la suite, nous avons évalué une hypothèse selon laquelle, en présence de diabète, l'ajout d'un bloquant d'IcaL évite la prolongation excessive du QT et la pro-arythmie, lorsque d'autres médicaments prolongeant le QT sont utilisés de manière concomitante. Nous avons quantifié l'effet de l'amlodipine (Norvasc®), un médicament bloquant d'IcaL et du dofétilide (Tikosyn®), un médicament bloquant d'iKr- Les résultats obtenus ont montré que l'amlodipine renverse partiellement l'effet pro-arythmique du dofétilide et protège contre la prolongation excessive de l'intervalle QT et la pro-arythmie médicamenteuse, particulièrement en présence de diabète de type 2. En parallèle, nous avons qualifié et quantifié l'effet pro-arythmique du bupropion (Wellbutrin®, Zyban®), un antidépresseur et adjuvant à la cessation tabagique. Des élargissements du QRS avaient été rapportés lors de surdosages de bupropion. Nous avons voulu vérifier l'hypothèse selon laquelle le bupropion affecte la conduction cardiaque par un bloc des jonctions gap. À l'aide des résultats obtenus, nous avons pu dire que, contrairement aux anti-arythmiques de classe I, le bupropion n'élargit pas le QRS en bloquant IN3, mais plutôt en inhibant les jonctions gap. C'est une propriété pharmacologique exceptionnelle observée chez aucun autre médicament actuellement disponible sur le marché. L'élargissement du QRS et les troubles de conduction cardiaques s'observent à des concentrations de bupropion facilement atteignables en clinique.

L’inflammation chronique associée à l’obésité contribue à la pathogénèse de plusieurs troubles métaboliques dont la résistance à l’insuline. Cette inflammation est associée avec le développement du stress oxydant et est reconnue comme un facteur impliqué dans l’inhibition de la signalisation de l’insuline. Ainsi, le but de ces études était d’évaluer le rôle du stress oxydant dans le développement de la résistance à l’insuline associée à l’inflammation. En particulier, nous avons cherché à évaluer le rôle de l’ion superoxyde et de radicaux lipidiques qui, associés à l’induction de la forme inductible de la NO synthase (iNOS), pourraient jouer un rôle clé dans la promotion de nitration de tyrosine des protéines impliquées dans la signalisation d’insuline, ainsi que dans la promotion des troubles métaboliques associés à l’obésité. Dans la première étude, nous avons démontré que le traitement d’adipocytes avec des cytokines induit l’expression de l'isoforme NADPH oxidase 3 (NOX3) de la famille des NADPH oxydases (NOX) et parallèlement augmente la production de l'ion superoxyde. Ce traitement a aussi augmenté la lipolyse et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. Fait intéressant, l’inhibition de l’activité de NOX avec le Diphenyleneiodonium (DPI), a renversé l’effet des cytokines sur la lipolyse, la production de superoxyde et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. De plus, l’inhibition spécifique de l’expression de NOX3 via l'expression d'un siRNA a eu le même effet que le DPI. Cela indique que NOX3 est la source majeure de production de superoxyde induit par l’inflammation et ainsi régule négativement la lipolyse par l’augmentation de l’activité de la lipase hormono-sensible. Dans la deuxième étude, nous avons identifié un rôle pour NOX3 et l'anion superoxyde dans le mécanisme de nitration de tyrosines sur Akt dans les cellules hépatiques FAO. Aussi, l’expression de NOX3 a augmenté dans les cellules hépatiques primaires traitées avec cytokines en même temps que l’augmentation de 3-nitrotyrosine, une empreinte reconnue de la formation de nitrotyrosine. Nous avons observé qu’une diète riche en lipides a pour effet d’augmenter la nitration sur tyrosine dans les foies de souris ainsi que dans les cellules hépatiques primaires isolées des foies de ces souris. De plus, cette diète a augmenté la nitration de tyrosines sur Akt dans le foie de souris obèses. Finalement, nous avons identifié deux résidus, tyrosine 152 et tyrosine 38, qui sont nitratés sur Akt1, et qui pourraient réguler négativement l’activité d’Akt lorsque nitratés. Dans la troisième étude, nous avons démontré que le captage des radicaux lipides avec le "spin trap" α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) dans les souris nourries avec une diète riche en lipides a diminué la masse adipeuse comparativement avec les souris obèse non traitées. Cet effet a été associé à une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline, ainsi que d'une diminution de l’inflammation dans la tissu adipeux. En plus, on a remarqué une amélioration de la fonction mitochondriale dans le muscle et le tissu adipeux. Dans le foie, la traitement avec POBN a empêché l’accumulation des lipides et a amélioré le métabolisme de glucose. L'ensemble de nos études démontre le rôle de l'anion superoxyde généré par NOX3 dans le mécanisme de nitration de tyrosine dans le foie et la modification de la fonction métabolique dans les adipocytes. Aussi, nous avons identifié deux tyrosines nitratées sur Akt1 qui pourraient être impliquées dans la régulation de son activité. Enfin, nous avons montré que POBN semble d’avoir un effet préventif sur l’obésité qui est associé avec l’amélioration des plusieurs paramètres métaboliques. / Chronic low-grade inflammation is considered one of the triggers of obesity-associated insulin resistance. Metabolic inflammation goes along with increased oxidative and nitrosative stress, but whether this promotes insulin resistance in obesity remains ill-defined. Thus, the primary objective of this thesis was to study the role of oxidative and nitrosative stress in the development of inflammation mediated insulin resistance and in particular to highlight the role of superoxide anion production, lipid radical generation, and iNOS induction, in mediating tyrosine nitration of insulin signaling proteins and other metabolic dysfunctions associated with obesity. In chapter I, we showed for the first time that treatment of adipocytes with cytokines induced NADPH oxidase-3 (NOX3) expression along with increasing superoxide production. Cytokine treatment also increased lipolysis as indicated by measuring free glycerol release and caused increase in the phosphorylation of hormone sensitive lipase. Interestingly, pharmacological inhibition of NOX activity by Diphenyleneiodonium (DPI) reversed the effect of cytokines on lipolysis and on the phosphorylation of HSL in line with decreasing superoxide production. Specific knockdown of NOX3 gene expression in adipocytes displayed the same effects as those exerted by DPI. These results indicate that NOX3 is the major NOX involved in superoxide production in 3T3L1 adipocytes and a regulator of lipolysis in inflammatory settings. In chapter II, we identified a new role of NOX3 and superoxide production in mediating tyrosine nitration on Akt in FAO hepatic cells. NOX3 expression was increased in primary hepatocytes after cytokine treatment together with an increase in 3-nitrotyrosine. Interestingly, primary hepatocytes isolated from high fat (HF) fed mice displayed more tyrosine nitration when compared to primary hepatocytes isolated from mice on chow diet. Also, we showed for the first time a tendency for high fat feeding to increase tyrosine nitration specifically on Akt. More importantly, two novel tyrosine nitrated sites on Akt1 were identified: tyrosine 152 and tyrosine 38, which seem to play a role in negatively regulating Akt activity when tyrosine nitrated. In chapter III, scavenging lipid radicals by α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) reversed the metabolic disorders caused by HF feeding in mice. POBN treated mice exhibited decrease in fat mass when compared to their HF counterparts. This effect was associated with enhanced glucose tolerance and insulin sensitivity. Also, adipose tissue inflammation was alleviated and mitochondrial function was ameliorated, insulin signaling in skeletal muscle was restored and mitochondrial oxidative metabolism was also enhanced. In the liver, POBN treatment prevented fat accumulation and enhanced lipid and glucose metabolism. Together these results highlight the important role of NOX3 generated superoxide in mediating tyrosine nitration in liver and in altering metabolic dysfunction in adipocytes. Also, two important tyrosine nitrated sites on Akt were identified that may possibly be involved in regulating its activity. Finally, the lipid radical scavenger, POBN, displayed anti-obesity effects in HF fed mice and this effect was associated with amelioration of several metabolic parameters.

Chez l'humain, les cytochromes P450 possèdent un rôle d'importance dans l'élimination des médicaments. Il existe plusieurs facteurs physiopathologiques qui sont en mesure d'affecter leur expression et leur activité. La présente étude a pour but de mieux comprendre le rôle de l'obésité à risque et du diabète de type II sur l'activité et l'expression des enzymes de biotransformation de la sous-famille CYP3A chez notre modèle, le cobaye. Les résultats de la présente étude suggèrent que l'activité enzymatique des CYP3A hépatiques et intestinaux serait diminuée en présence de l'état physiopathologique du diabète du type II et en présence d'une obésité à risque. Par conséquent, une biotransformation des substrats de la sous-famille CYP3A abaissée pounait par ailleurs entraîner au niveau clinique une augmentation des effets pharmacologiques, l'apparition d'effets indésirables, voire de la toxicité.

L'objectif de ce projet de maîtrise est de vérifier la présence d'associations entre les polymorphismes (SNPs) de gènes impliqués dans la réponse immunitaire/inflammatoire avec des facteurs de risques traditionnels (pression artérielle, bilan lipidique et glycémique) et non-traditionnels (état inflammatoire, mesuré par le niveau plasmatique de protéine C-réactive en mg/L (CRP)) des maladies cardiovasculaires. Nous avons identifié 26 polymorphismes (SNP) par séquençage à partir de l'ADN de sujets obèses avec et sans syndrome métabolique pour quatre gènes candidats: interferon gamma-inducible protein 30 (1FI30), CD163 molecule (CD163), chemokine (C-X-C motif) ligand 9 (CXCL9) et thymic stromal lymphopoietin (TSLP). Plusieurs associations ont été observées, notamment dans le gène IFI30 où les polymorphismes rs7125 (c.603 G>A) ont été associés à une CRP élevée et rsl 1554159 (p.R76Q) à une CRP basse. Ces résultats suggèrent que des SNPs du gène IF 130 pourraient expliquer en partie la variabilité interindividuelle du profil inflammatoire chez des sujets obèses.

Depuis les dernières années, les antipsychotiques de seconde génération (ASG) sont utilisés à grande échelle pour le traitement des troubles psychotiques et des symptômes associés à la schizophrénie. Bien que ce traitement montre une efficacité thérapeutique supérieure aux traitements précédents, il en résulte un gain de poids substantiel qui conduit à un profil de risque métabolique athérogène et diabétogène, exacerbant ainsi le risque cardiovasculaire des patients traités. Les mécanismes sous-jacents au phénomène du gain pondéral associé à la prise d'ASG demeurent hypothétiques et peu documentés. Ainsi, l'objectif général de ce projet de doctorat s'inscrit dans une problématique globale de compréhension des composantes de l'équilibre énergétique susceptibles d'être influencées par la prise d'ASG et de contribuer au gain de poids ainsi qu'aux désordres métaboliques associés qui sont engendrés par le traitement. Dans un premier volet, nous avons démontré que les patients traités avec des ASG présentent des comportements alimentaires altérés en comparaison à un groupe d'individus sains, sédentaires et non traités (témoins). De plus, les résultats obtenus dans le cadre de ce projet ont permis de documenter, de manière prospective, que le développement des comportements alimentaires problématiques semble influencer l'ampleur du gain de tissu adipeux abdominal total et viscéral, ce dernier étant associé, dans l'ensemble de la population, à l'apparition d'une constellation de désordres métaboliques. À cet effet, dans un second volet, nous nous sommes intéressés à la contribution du tissu adipeux ainsi qu'à la détérioration du profil de risque métabolique notée dans cette population. Les résultats ont démontré que le tissu adipeux viscéral n'explique qu'en partie la détérioration du profil de risque athérogène et diabétogène observée chez les patients traités avec des ASG. De plus, nous avons souligné que les désordres métaboliques engendrés par la prise d'ASG pourraient influencer la longueur de l'intervalle QTc, un marqueur du risque d'arythmie ventriculaire maligne pouvant conduire à des événements cardiovasculaires. Finalement, les résultats d'une étude pilote ont permis de mettre en lumière l'importance de la prise en charge de ces patients, puisqu'une intervention de 12 semaines axée sur une modification des habitudes de vie a permis d'induire une perte de poids modeste associée à une amélioration significative du risque cardiovasculaire chez les patients traités avec ces molécules.