La pandémie d'obésité a des répercussions très importantes sur le système de santé de la société. Sa prévention et son traitement représentent donc, à l'heure actuelle, un enjeu majeur de santé publique. Étant caractérisées par une accumulation de graisse abdominale associée à la détérioration du profil cardiométabolique, les femmes ménopausées sont considérées à risque de maladies cardiovasculaires et de diabète non-insulino-dépendant. Par ailleurs, maintenant reconnu pour son activité sécrétoire, le tissu adipeux, organe de stockage et de mobilisation des lipides, joue un rôle de premier plan dans la détérioration du profil cardiométabolique. Sa fonction de stockage des lipides et son activité sécrétoire demeurant encore peu étudiées en réponse à l'activité physique, l'objectif principal du présent mémoire était de vérifier l'effet de la marche sur le stockage des graisses et la sécrétion de facteurs inflammatoires et prothrombotiques impliqués dans le risque cardiométabolique, au niveau du tissu adipeux de femmes pré-ménopausées et récemment post-ménopausées obèses.

II a été proposé qu'une partie des effets bénéfiques des agonistes des récepteurs nucléaires activés par les proliférateurs des peroxisomes gamma (PPARy) sur le remodelage du tissu adipeux et la sensibilité à l'insuline serait attribuable à une réduction des niveaux de glucocorticoïdes (GC), via une diminution de l'expression de la 11 P-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (IIB-HSDl) dans le tissu adipeux. Cette enzyme permet l'activation des GC principalement au niveau du foie et du tissu adipeux et serait possiblement impliquée dans la pathogenèse de l'obésité. Une première série d'études a permis d'évaluer la contribution des GC (circulants/tissulaires) dans les mécanismes d'action de l'agoniste de PPARy rosiglitazone au niveau du remodelage du tissu adipeux et du profil métabolique chez des rats nourris avec une diète standard. Le maintien des effets bénéfiques de la rosiglitazone sur la morphologie et le profil lipidique du tissu adipeux intra-abdominal (rétropéritonéal) a résulté: (1) en un effet additif de l'agonisme PPARy et de la surrénalectomie sur la triglycéridémie et la sensibilité à l'insuline; (2) en la prévention des effets délétères de l'hypercorticostéronémie, tels la stéatose hépatique, l'hyperlipidémie et l’hyperinsulinémie. L'absence d'effet additif d'un traitement combiné (rosiglitazone/inhibiteur de la llB-HSDl) a montré que la contribution des GC dans les mécanismes d'action de la rosiglitazone au niveau des paramètres étudiés est minime et que les effets de l'agoniste englobent largement les effets bénéfiques associés à une diminution de l'action des GC dans le tissu adipeux. Une deuxième série d'études a visé à établir l'implication de la llB -HSDl dans le métabolisme lipidique chez des rats nourris avec une diète obésogène. L'inhibition pharmacologique de la llB -HSDl a induit: (1) une augmentation des processus oxydatifs et une diminution de la stéatose et de la sécrétion hépatique de VLDL; (2) un effet tissu-spécifique sur le métabolisme lipidique des dépôts adipeux intra-abdominaux, en améliorant tout particulièrement le profil délétère du tissu adipeux mésentérique; (3) une redistribution de la captation des lipides circulants vers les tissus oxydatifs et un accroissement de leur capacité oxydative. Ainsi, la llB -HSDl représente une cible thérapeutique attrayante pour le traitement des désordres reliés à l'obésité. / It has been suggested that part of the beneficial effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonists on adipose tissue remodelling and insulin sensitivity would be attributable to a reduction in glucocorticoid (GC) levels, through a decrease in IIB-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (IIB-HSDl) in adipose tissue. This enzyme is implicated in GC activation principally in liver and adipose tissue, and may be involved in the pathogenesis of obesity. A first set of studies allowed the evaluation of the contribution of GC (plasma and tissue) in the mechanisms of action of the PPARy agonist rosiglitazone at the level of adipose tissue remodelling and the metabolic profile in rats fed a standard diet. The results suggest that maintenance of the beneficial effects of rosiglitazone on intraabdominal (retroperitoneal) adipose tissue morphology and the lipid profile resulted in: (1) an additive effect of PPARy agonism and adrenalectomy on triglyceridemia and insulin sensitivity, and (2) the prevention of the deleterious effects induced by hypercorticosteronemia, such as hepatic steatosis, hyperlipidemia and hyperinsulinemia. The lack of additive effect of the combined treatment (rosiglitazone/ IIB-HSDl inhibitor) allowed us to conclude that the contribution of GC in the mechanisms of action of rosiglitazone at the level of the parameters studied is minimal, and that the beneficial effects of PPARy agonism largely include those associated with a decrease in GC action in adipose tissue. A second set of studies aimed at establishing the role of IIB-HSDl in lipid metabolism in rats fed an obesity-promoting diet. Pharmacologic inhibition of IIB-HSDl induced: (1) an increase in oxidative processes and a decrease in hepatic steatosis and VLDL secretion; (2) a tissue-specific effect on intra-abdominal adipose depot lipid metabolism, including a robust improvement in the metabolic handling of lipids in mesenteric adipose tissue; (3) lipid partitioning towards oxidative tissues and an increase in their oxidative capacity. IIB-HSDl therefore constitutes an attractive therapeutic target for the treatment of obesity-related disorders.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Les récents développements de la recherche ont permis de caractériser le tissu adipeux en tant qu’organe endocrine majeur et à associer l’obésité à un phénotype d’inflammation chronique, surnommé métaflammation. Cette thèse de doctorat s’attarde spécifiquement à une adipokine et son récepteur, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et le récepteur C5L2, ainsi qu’à leur relation avec le métabolisme énergétique et la métaflammation. L’ASP dérive du système du complément et ses principaux effets sont liés à la stimulation de l’absorption des acides gras et du glucose par les adipocytes, avec comme résultat net l’entreposage accentué de lipides. L’invalidation génétique de la voie ASP–C5L2 crée un phénotype de résistance à l’obésité et d’hyperphagie, lui conférant un potentiel thérapeutique intéressant. Les travaux décrits dans cette thèse évaluent premièrement chez la souris, de manière successive, (i) les conséquences d’une stimulation aigüe par l’ASP, (ii) le métabolisme des animaux déficients en C5L2 lorsque soumis à une diète diabétogène, (iii) ainsi que la dynamique de signalisation de la voie ASP–C5L2 dans le développement de l’obésité. L’ASP agit de manière aigüe en tant qu’hormone anabolique, stimulant l’absorption de glucose dans les tissus à transport actif. De manière paradoxale, l’ASP crée aussi un état pro-inflammatoire ponctuel, stimulant la synthèse de cytokines ainsi que la migration et l’activation classique des macrophages. La délétion du récepteur C5L2 dans un modèle murin sous diète diabétogène induit des effets énergétiques contraires, poussant le développement de l’insulinorésistance et redirigeant le glucose vers le foie. Un phénotype exacerbé de métaflammation est aussi mesurable, probablement lié à la perte de la seconde fonction du récepteur C5L2, celle de la séquestration de l’anaphylatoxine C5a. Par la suite, dans un modèle d’obésité induite par la diète, le développement d’une résistance à l’ASP est démontré et semble être lié à la diminution de l’expression du récepteur C5L2. L’étude finale de cette thèse (iv) évalue la contribution clinique de l’ASP et du système du complément dans une intervention visant à moduler l’interaction entre le métabolisme énergétique et l’inflammation dans le cadre d’une chirurgie de résection hépatique. Les résultats avancés dans cette thèse permettent de mieux situer la voie ASP–C5L2 à la frontière du métabolisme énergétique et de l’immunité et de clarifier son potentiel thérapeutique. / Recent research findings have characterized adipose tissue as en endocrine organ and have shown that obesity triggers the development of low-grade inflammation, termed metaflammation. This thesis focuses on one adipokine and its receptor, acylation stimulating protein (ASP) and C5L2 receptor, and their relationship with energy metabolism and metaflammation. ASP derives from the complement system and acts on adipocytes by upregulating fatty acid and glucose absorption, resulting in a net increase in lipid storage. Mice genetically deficient in components of the ASP–C5L2 pathway are obesity-resistant but hyperphagic, suggesting that the disruption of this pathway could hold a therapeutical value. This thesis sequentially evaluates in mouse models (i) the consequences of an acute ASP stimulation, (ii) metabolism in C5L2-deficient animals treated with a diabetogenic diet, (iii) and the dynamics of the ASP–C5L2 pathway in diet-induced obesity. ASP acts acutely as an anabolic hormone, stimulating glucose absorption in tissues with active glucose transport. Paradoxically, ASP also generates an acute proinflammatory response with increased cytokine release, macrophage migration and classical activation. The disruption of C5L2 receptor in a murine model treated with a diabetogenic diet induced the opposite effects on energy metabolism, aggravating the development of insulin resistance and rerouting glucose to the liver. A more pronounced phenotype of metaflammation is also measurable in C5L2 knockout mice, probably linked to the second function of the C5L2 receptor, the sequestration of the anaphylatoxin C5a. In a model of diet-induced obesity, the proof-of-concept of ASP resistance is demonstrated and possibly linked with a reduction in C5L2 expression. The final study in this thesis (iv) evaluates the clinical contribution of ASP and the complement system in the outcome of an intervention designed to modulate the interaction between metabolism and immunity in a surgical context of hepatic resection. The results shown in the present work clarify the role and the therapeutical potential of the ASP–C5L2 pathway and describe it as a bridge between inflammation and metabolic homeostasis.

Le vieillissement est souvent caractérisé par un débalancement métabolique pouvant mener à une redistribution de la graisse et à un déséquilibre de l'homéostasie du calcium. L'AMPK est un senseur important du métabolisme énergétique et joue un rôle dans l'adipogenèse. Une de ses kinases activatrices est la CaMKK qui est elle-même activée suite à une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. Dans cette étude, nous avons voulu déterminer le rôle de l'AMPK dans l'effet inhibiteur du calcium sur l'adipogenèse. Le traitement des cellules 3T3L1 avec une concentration élevée de calcium a provoqué la diminution de l'emmagasinage des graisses. Les cellules ont ensuite été traitées avec un inhibiteur et un activateur de l'AMPK, ce qui a permis de constater que l'effet du calcium n'était pas lié à l'activation de la kinase. La forte concentration de calcium n'a pas uniquement diminué l'adipogenèse, elle a aussi augmenté l'expression de marqueurs des ostéoblastes. De plus, l'expression de certains marqueurs des ostéoblastes était augmentée suite au traitement avec l'activateur de l'AMPK. Ces résultats montrent que le rôle de l'AMPK dans l'adipogenèse est indépendant de la concentration de calcium et que cette protéine pourrait jouer un rôle encore méconnu dans la différenciation des cellules osseuses.

L’obésité est maintenant reconnue comme présentant une inflammation chronique et est caractérisée par une augmentation de l’infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cette infiltration est réflètée par l’activation du système du complément qui agit comme élément déclencheur et précurseur aux autres fonctions immunitaires. Le C5L2 (C5aR-like receptor 2) a récemment été identifié comme récepteur pour la protéine stimulant l’acylation (ASP) ainsi que pour le facteur inflammatoire C5a (capable quant à lui d’aussi se lier au C5aR). Cette thèse porte sur: (i) l’interaction entre C5L2 et C5aR suite à l’activation de ceux-ci par leurs ligands respectifs dans des lignées cellulaires adipocytaires (3T3-L1) et de macrophages (J774), (ii) la contribution du C5aR au métabolisme et à la réponse immunitaire d’adipocytes provenant de modèles murins et (iii) l’association entre C5L2 et C5aR avec des facteurs reliés à l’obésité chez l’humain. Les récepteurs C5L2 et C5aR s’associent entre-eux de façon constitutive en homo- et hétérodimères et l’ajout de ligand à des cultures d’adipocytes 3T3-L1 ou de macrophages J774 augmente cette colocalisation. Autant l’ASP que le C5a ont réussi à induire une réponse fonctionnelle chez des adipocytes primaires. Lorsque des adipocytes primaires provenaient de souris invalidées pour le C5aR, les effets d’un traitement avec C5a étaient perturbés tandis que les effets médiés par un traitement à l’ASP étaient maintenus. De plus, l’addition de C5a bloquait la signalisation et la réponse fonctionnelle causées par un traitement à l’ASP chez les adipocytes primaires provenant de souris C5aRKO et de type sauvage. Finalement, l’expression des gènes C5L2 et C5aR dans le tissu adipeux de femmes obèses morbides était associée avec une adiposité croissante. De façon interessante, les ratios ASP/C5L2 et C5L2/C5aR augmentaient de façon significative avec l’obésité abdominale. Lorsque pris ensemble, l’interaction fonctionelle, physiologique et la proximité physique des récepteurs C5L2 et C5aR chez les adipocytes suggèrent un rôle potentiel de ceux-ci sur l’immunométabolisme du tissu adipeux. De surcroit, cette interaction met en valeur les liens qui existent entre le tissu adipeux et les protéines et récepteurs du complément tout en démontrant comment une réponse excessive au niveau immuno-métabolique pourrait exacerber le développement du niveau d’adiposité chez l’individu. / From the convergence of metabolism and immune research has emerged a new research field, termed “Immunometabolism”. Obesity, an immunometabolic disease, is associated with a state of low-grade inflammation and is characterized by increased infiltration of macrophages into adipose tissue. Complement activation can act as an early trigger and precursor of other immune functions. C5aR-like receptor 2 (C5L2) has been identified as a receptor for Acylation Stimulating Protein (ASP) and the inflammatory factor C5a (which can also bind C5aR). This thesis sequentially evaluates (i) ligand-induced C5L2 and C5aR interaction in cultured 3T3-L1 adipocytes and J774 macrophages, (ii) the C5aR contribution in adipocyte metabolic and immune responses in mouse models, (iii) as well as C5L2 and C5aR association with obesity-related factors in humans. The immunometabolic receptors, C5L2 and C5aR, constitutively self-associate into homo-/heterodimers and ligand treatment of 3T3-L1 adipocytes and J774 macrophages increased their colocalization. Both C5a and ASP directly induced primary adipocyte signaling and function. However, in C5aRKO primary adipocytes, C5a effects were disrupted, while stimulatory effects of ASP were mostly maintained. Moreover, addition of C5a completely blocked ASP signaling and activity in both C5aRKO and WT primary adipocytes. Finally, C5L2 and C5aR expression in adipose tissue from morbidly obese women was associated with increased adiposity. Interestingly, ASP/C5L2 and C5L2/C5aR ratio markedly increased with abdominal obesity. Taken together, the closely linked physical, functional and physiological interaction between C5L2 and C5aR in adipocytes suggests a potential role in adipose tissue immunometabolism. This further highlights the important new links between adipose tissue and complement proteins/receptors and demonstrates how excessive immunometabolic responses may exacerbate adiposity.

L'obésité, particulièrement l'obésité abdominale, constitue l'un des principaux enjeux socioéconomiques majeurs des prochaines décennies avec l'accroissement de sa prévalence tant dans les pays industrialisés que ceux en développement et par les coûts en soins de santé reliés à ses comorbidités. Cette condition physique est multifactorielle, provenant tant de l'environnement que du comportement et de la génétique. Beaucoup de recherches ont été effectuées ces dernières années pour comprendre et traiter cette condition, cependant aucun traitement pharmacologique n'est parvenu à offrir des résultats satisfaisants pour contrer cette épidémie. Récemment, l'obésité fut caractérisée comme une condition inflammatoire chronique de faible ampleur avec une augmentation des niveaux circulants de cytokines pro-inflammatoires et une élévation de l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. L'un des premiers mécanismes qui intervient dans l'inflammation est l'activation du système du complément. Ce dernier système est bien caractérisé pour ses implications dans l'immunité acquise et innée de l'organisme, cependant des études récentes suggèrent une dualité dans sa fonction dans le tissu adipeux. Outre ces rôles immunitaires, ce système aurait aussi des fonctions importantes dans le métabolisme énergétique et l'homéostasie de l'organisme. Le facteur le plus connu agissant sur le métabolisme, la protéine stimulant l'acylation ou ASP, est un dérivé de la voie alterne du système du complément qui stimule la synthèse des triglycérides dans le tissu adipeux et favorise le transport du glucose. Les travaux présentés dans cette thèse matérialisent de façon évidente la dualité de fonction du système du complément, spécifiquement la voie alterne. L'implication de l'ASP et de sa voie de signalisation dans l'inflammation chronique rencontrée en obésité ainsi que le rôle d'un nouveau médiateur dans le métabolisme lipidique, nous ouvrent la voie vers de nouvelles avenues de recherche pour comprendre et traiter l'obésité et les pathologies qui lui sont associées.

L'obésité est maintenant reconnue comme un état inflammatoire chronique de faible ampleur caractérisé par une surproduction anormale de facteurs inflammatoires par le tissu adipeux. La protéine stimulant l'acylation (ASP) stimule la synthèse des triglycérides et le transport du glucose via son récepteur, le C5L2. L'objectif de ce projet était d'examiner les effets de l'ASP dans un contexte inflammatoire relié à l'obésité. Les résultats ont démontré une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires après un traitement avec l'ASP chez les adipocytes mais non chez les macrophages. Parallèlement, le C5a (une anaphylatoxine se liant également au C5L2) inhibe en général la sécrétion des adipokines autant chez les adipocytes que chez les macrophages. Un effet synergique de l'ASP sur la production de MCP-1 et de l'adiponectine est observé lorsque les macrophages sont mis en contact direct avec les adipocytes. En contrepartie, l'ajout de l'ASP dans du milieu conditionné de macrophages n'a pas démontré d'effet additionnel sur la sécrétion des adipokines chez les adipocytes. Nos données ont également permis de démontrer que la réponse inflammatoire induite par l'ASP est en partie régulée par les voies de signalisation NFKB et PI3Kinase chez les adipocytes. Ces résultats suggèrent que l'ASP jouerait un rôle amplificateur dans la réponse inflammatoire des adipocytes, mais pas des macrophages, en stimulant la sécrétion de certains médiateurs inflammatoires via NFKB et PBKinase. Une compréhension détaillée des implications physiologiques de l'ASP permettrait éventuellement de saisir son potentiel thérapeutique.

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un déséquilibre du métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Nos études précédentes ont établi que les souris avec le gène C3 invalidé (C3KO) sont des souris déficientes en ASP, hyperphagiques, mais de poids normal, affichant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. C’est à partir de ces résultats que nous avons basé notre objectif de déterminer le rôle de la voie ASP-C5L2 dans le métabolisme énergétique et cela autant au niveau du cerveau que des organes périphériques. Lors de notre première étude, nous avons observé qu’une injection centrale d’ASP au niveau du troisième ventricule chez des rats Wistar, amenait une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel ainsi qu’une augmentation de l’expression d’ARNm du neuropeptide anorexigène pro-opiomélanocortine (POMC) dans la région du noyau arqué. Nos études révèlent également que les niveaux de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont augmentés de six fois chez les souris déficientes en C5L2 (C5L2KO) par rapport aux souris sauvages (WT) suite à un régime riche en graisse. De plus, chez les sujets humains, l’expression protéique de C5L2 est réduite chez les patients diabétiques de type 2 par rapport aux témoins obèses. L'entraînement physique a augmenté l’expression protéique de C5L2 et la production d’ASP chez les hommes obèses insulino-résistants. Enfin, nos travaux avec les souris déficientes pour le récepteur du C5a (C5aRKO) montrent qu’après 12 semaines de diète riche en graisse et en sucre (DIO), les souris C5aRKO présentent une diminution du poids corporel ainsi que des dépôts adipeux gonadiques et inguinaux plus petits que leurs homologues WT. Des taux de triglycérides et d'acides gras non-estérifiés plasmatiques plus faibles et une clairance postprandiale plus rapide des triglycérides ont aussi été constatés. Nous avons donc démontré que la voie ASP/C5L2 représente une cible intéressante autant dans le contrôle de la prise alimentaire que dans le métabolisme des acides gras du muscle squelettique. / Obesity is a major health problem that results in an imbalanced energy metabolism. Acylation Stimulating Protein (ASP, C3adesArg) is a protein produced by the adipose tissue, which stimulates triglycerides (TG) synthesis and glucose transport by binding to its receptor C5L2. Our previous studies have shown that mice with a disabled C3 gene (C3KO) are ASP deficient, hyperphagic but of normal weight and demonstrate greater energy expenditure than wild-type mice. From these results, our goal was to determine the role of the ASP-C5L2 pathway in energy metabolism. In our first study, we observed that a central injection of ASP in the third ventricle of Wistar rats brought a reduction in food intake and body weight gain and an increased mRNA expression of the anorexigenic neuropeptide POMC in the region of the arcuate nucleus. Our studies also showed that the levels of intramyocellular lipids (IMCL) were increased six-fold in C5L2-deficient mice (C5L2KO) compared to wild mice (WT) after a high-fat diet. Furthermore, in humans, the protein expression of C5L2 is reduced in patients with type 2 diabetes compared with obese controls. Physical training increased protein expression of C5L2 and ASP output in obese insulin-resistant men. Finally, our work with C5a receptor-deficient mice (C5aRKO) showed that after 12 weeks of a high-fat and high-sugar diet (DIO), the C5aRKO mice exhibited reduced body weight and smaller gonadal and inguinal fat mass than their WT counterparts. This was accompanied with lower plasma levels of non-esterified fatty acids and triglycerides and faster postprandial triglyceride clearance. Our studies have demonstrated that the ASP/C5L2 pathway represents an attractive target in the control of food intake and skeletal muscle fatty acid metabolism.

Le tissu adipeux épicardique (TAE) est localisé à la surface du cœur en contact avec les artères coronaires, ce qui suggère un rôle dans la pathogénèse de la maladie coronarienne. Les objectifs de cette étude étaient d’identifier les gènes différentiellemment régulés entre les tissus graisseux épicardique, médiastinal et sous-cutané à l’aide des biopuces d’ADN et d’étudier leurs rôles dans le développement des maladies cardiovasculaires. Les résultats ont montré une grande similarité d’expression entre les tissus adipeux épicardique et médiastinal. Toutefois, certains gènes impliqués dans les maladies cardiovasculaires étaient régulés différemment entre ces deux tissus. L’expression des gènes codant pour le récepteur A1 de l’adénosine (ADORA1) et la prostaglandine D2 synthase (PTGDS), impliqué dans les ischémies myocardiques et la progression de l’athérosclérose, respectivement, était significativement élevée dans le TAE. Cette étude est une première étape pour comprendre le rôle biologique du TAE et ses implications dans les maladies cardiovasculaires. / Increased visceral adipose tissue has been associated with the development of cardiovascular diseases (CVD). Epicardial adipose tissue (EAT) is the visceral fat depot located on the surface of the heart especially around the epica rdial coronary vessels with extension into the myocardium. The proximity of EAT to the coronary arteries suggests a role in the pathogenesis of coronary artery disease (CAD). EAT thickness was significantly correlated with the severity of CAD. However, the biological functions of EAT and its relationship with the development of CVD remain largely elusive. The objectives of this study were to identify genes that were up- or down-regulated among three distinct adipose tissues, namely EAT, mediastinal and subcutaneous using whole-genome gene expression microarrays and to study the possible relationships of these genes with the development of CVD. Overall, the transcriptional profiles of EAT and mediastinal adipose tissue were similar compared to subcutaneous adipose tissue. Despite this similarity, a number of genes involved in cardiovascular diseases were up-regulated in EAT. The expression of the adenosine A1 receptor (ADORA1), involved in myocardial ischemia, was significantly up-regulated in EAT. Levels of the prostaglandin D2 synthase (PTGDS) gene, recently associated with the progression of atherosclerosis, were significantly different in the three pairwise comparisons (epicardial > mediastinal > subcutaneous). Overexpression of ADORA1 and PTGDS in EAT may confer cardioprotection against myocardial ischemia and CAD. This study is an important first step to understand the biological function of EAT and its potential implications in CVD.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 juillet 2023) / Au cours des deux dernières décennies, les tissus adipeux ont été de plus en plus reconnus pour leurs propriétés endocrines, c'est-à-dire leur capacité à sécréter un certain nombre d'adipocytokines qui peuvent exercer des effets locaux et/ou systémiques. En plus de ces peptides hormonaux, les tissus adipeux sont depuis longtemps reconnus comme des sites importants de transformation et d'action des hormones stéroïdiennes. La présente thèse se concentre principalement sur deux enzymes stéroïdogéniques exprimées dans les tissus adipeux, à savoir: l'aldocétoréductase 1C1 (AKR1C1) et la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (17β-HSD2). La première enzyme transforme la progestérone en un métabolite inactif : la 20α-progestérone. La seconde transforme la testostérone et l'estradiol en androstènedione et en estrone respectivement. Le projet est basé sur l'étude d'échantillons de tissu adipeux humains obtenus de diverses sources. Quatre objectifs spécifiques sont proposés: 1- Caractériser l'activité et l'expression des aldocétoréductases 1C dans les tissus abdominaux chez la femme; 2- Caractériser l'expression et l'activité de l'aldocétoréductase 1C1 (AKR1C1) en fonction de l'obésité abdominale dans les dépôts adipeux abdominaux chez la femme; 3- Caractériser la relation entre les taux de progestérone circulante et l'adiposité chez l'homme; 4- Caractériser l'activité et l'expression de la 17β-HSD2 dans les tissus adipeux abdominaux chez la femme. Ces travaux nous ont permis de mieux comprendre les liens entre l'homéostasie hormonale et l'obésité chez l'homme et la femme, par l'intermédiaire de travaux qui considèrent l'importance de la transformation locale des hormones par les enzymes stéroïdogéniques selon les principes de l'intracrinologie. À la lumière de nos résultats, il serait pertinent de continuer à considérer l'importance des différents dépôts adipeux et de poursuivre leurs études de manière indépendante et interdépendante afin de caractériser leur développement fonctionnel et organisationnel, leur régulation et impact sur les autres organes. Ces études auront pour finalité une meilleure compréhension globale de l'impact du tissu adipeux sur la santé de l'humain. / Over the past two decades, adipose tissue has been increasingly recognized for its endocrine properties, i.e., its ability to secrete a number of adipocytokines that can exert local and/or systemic effects. In addition to these hormonal peptides, adipose tissue has long been recognized as important sites of steroid hormone processing and action. This thesis focuses mainly on two steroidogenic enzymes expressed in adipose tissue, namely: aldoketoreductase 1C1 (AKR1C1) and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2). The former enzyme converts progesterone to an inactive metabolite. 20α-progesterone and the second convert testosterone and estradiol to androstenedione and estrone, respectively. The project is based on the study of human adipose tissue samples obtained from various sources. Four specific objectives are proposed: 1- To characterize the activity and expression of 1C aldoketoreductases in female abdominal tissues; 2- To characterize the expression and activity of aldoketoreductase 1C1 (AKR1C1) in relation to abdominal obesity in abdominal fat deposits in women; 3- To characterize the relationship between circulating progesterone levels and adiposity in men; 4- To characterize the activity and expression of 17β-HSD2 in abdominal adipose tissue in women. This work has allowed us to better understand the links between hormonal homeostasis and obesity in men and women, by considering the importance of local processing of hormones by steroidogenic enzymes according to the principles of intracrinology. In light of our results, it would be relevant to keep on considering the importance of the different adipose depots and further study them independently and interdependently in order to characterize their functional and organizational development, their regulation and impact on other organs. These studies will lead to a better global understanding of the impact of adipose tissue on human health.