Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / Contexte : Les cascades médicamenteuses surviennent lorsqu'un effet indésirable médicamenteux, causé par un médicament index, est considéré à tort comme étant une nouvelle affection, ce qui conduit à la prescription d'un autre médicament pour la traiter. Cette pratique favorise la polypharmacie, la survenue d'effets indésirables et l'accroissement du fardeau thérapeutique, surtout chez les sujets vulnérables comme les personnes âgées. Un cas répandu de cascade médicamenteuse est la co-prescription de diurétiques de l'anse pour traiter l'œdème périphérique causé par un bloqueur des canaux calciques (BCC). Objectifs : Les objectifs de cette étude étaient (i) d'estimer le risque de la cascade BCC-diurétique dans la population des personnes de 66 ans et plus utilisant ces deux médicaments et (ii) de déterminer les facteurs associés à cette cascade. Méthodes: Ce projet était une étude de cohorte longitudinale rétrospective des personnes âgées de 66 ans et plus couvertes par le régime public d'assurance-médicaments (RPAM). Les données ont été obtenues à partir de la base de données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec (SISMACQ). Nous avons inclus les personnes qui ont reçu un BCC ou un diurétique de l'anse pour la première fois (date de référence) entre le 1er avril 2014 et le 31 mars 2020. La première réclamation de BCC ou de diurétique de l'anse devait être suivie d'une réclamation de l'autre médicament dans les 365 jours et les patients devaient être inscrits de manière continue au RPAM 365 jours avant et 365 jours après la date de référence. Une analyse de symétrie de la séquence (ASS) de prescription avec l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) comme contrôle négatif a été utilisée pour déterminer l'incidence de la cascade BBC-diurétique. Une analyse de régression logistique multivariée a été réalisée pour identifier les facteurs associés à la cascade médicamenteuse. Résultats : Au total, 11 543 patients ont eu une première réclamation de BCC et de diurétiques, 7 906 patients ayant reçu le diurétique dans les 365 jours suivant la première réclamation du BCC et 3 637 patients ayant reçu le diurétique avant le BCC. Le rapport de séquence brut (RSb) pour l'ASS du BCC était de 2,17, indiquant une probabilité plus élevée de recevoir un BCC avant le diurétique. Après ajustement pour le rapport de tendance temporelle (RTT), on a obtenu un ratio de séquence ajusté (RSa) de 2,21 (IC95% 2,13-2,30). En incorporant le RSa du contrôle négatif à l'ASS principal, on a obtenu un RSa relatif (RSar) de 1,82 (IC95% 1,70-2,09). Les graphiques du SSA ont montré que la cascade tend à se produire dans les premiers mois suivant la réclamation de BCC. L'analyse de régression logistique a révélé que le sexe masculin, la tranche d'âge jeune (66-69 ans), ainsi que des caractéristiques spécifiques du prescripteur telles que l'année d'obtention du diplôme et la spécialité sont des facteurs prédictifs des cascades médicamenteuses. L'analyse a également montré que les patients ayant eu recours à des prescripteurs différents présentaient un risque accru d'avoir la séquence BCC-diurétiques. Conclusions : Les patients de 66 ans et plus qui ont d'abord eu une réclamation de BCC encouraient 82 % de risque de recevoir par la suite une prescription de diurétique, possiblement en raison de l'apparition d'un œdème comme effet secondaire des BCC. Peu de caractéristiques étaient prédictives de la cascade médicamenteuse BCC-diurétiques. Les patients les plus jeunes et ceux de sexe masculin étaient plus susceptibles de subir cette cascade. Certaines caractéristiques du prescripteur, telles qu'une année de diplomation peu récente et être un médecin généraliste, étaient associées à cette cascade. Ces résultats soulignent l'importance d'une surveillance attentive pour optimiser le traitement médicamenteux, en particulier chez les patients les plus jeunes et de sexe masculin, et de sensibiliser les prescripteurs selon de leur expérience et formation lorsqu'ils évaluent les risques et les bénéfices des médicaments.

Le présent mémoire propose l'élaboration d'une nouvelle méthodologie de synthèse de molécules ayant un potentiel diurétique, et ciblant plus particulièrement les cotransporteurs cations-chlorures, responsables du mouvement couplé des ions sodium et/ou potassium avec celui du chlorure dans plusieurs types de cellules dont celles des néphrons. La première partie est consacrée à une description de la chimie combinatoire, aux travaux antérieurs effectués dans notre laboratoire en chimie combinatoire sur support solide et à une introduction sur les sulfamides, les médicaments diurétiques et les transporteurs membranaires du rein. Le deuxième chapitre est consacré à la synthèse, à l'analyse et aux tests d'activité biologique effectués sur les molécules synthétisées. Le troisième chapitre traite de la synthèse et de la caractérisation de molécules de départ pouvant permettre la synthèse d'une gamme de produits au potentiel diurétique possédant des groupements fonctionnels encore plus diversifiés. Finalement, le quatrième et dernier chapitre traite de nos travaux effectués dans le but de synthétiser sur support solide des molécules au potentiel diurétique dans le but d'utiliser les énormes possibilités offertes par la chimie combinatoire et la synthèse rapide en parallèle. [Synthèse combinatoire ]