Cette thèse porte sur la détermination des mécanismes de perturbation membranaire de peptides amphiphiles synthétiques de 14 et 21 acides aminés par spectroscopies de RMN à l'état solide et infrarouge. Des études antérieures ont démontré que les peptides 14- et 21- mères possèdent des activités membranaires s'apparentant à celles observées pour les peptides antimicrobiens naturels et leurs analogues. Dans le but de mieux comprendre la nature des interactions impliquées dans leurs modes d'action, et ainsi faire le design et la synthèse de peptides synthétiques possédant une activité antimicrobienne sélective, nous avons étudié les peptides 14- et 21-mères en interaction avec différentes membranes lipidiques modèles. Les membranes modèles utilisées dans cette étude sont les vésicules multilamellaires zwitterioniques et anioniques, les bicouches lipidiques orientées entre des plaques de verre et les bicelles. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet des peptides 14- et 21-mères sur la conformation des têtes polaires et l'ordre orientationnel des chaînes acyle des phospholipides constituant les membranes modèles par spectroscopie de RMN du phosphore-31 et du deutérium. Ces résultats ont révélé que les peptides modèles perturbent davantage la région polaire des bicouches lipidiques, et ont un effet moindre sur les chaînes acyle des lipides. Nous avons également déterminé par spectroscopie de RMN de Pazote-15 que les peptides 14- et 21-mères adoptent une orientation en surface des bicouches orientées entre des plaques de verre. Des mesures de distances hétéronucléaires intermoléculaires ont également confirmé la proximité du peptide 14-mère avec les têtes polaires des lipides DMPC. Dans un dernier temps, nous avons étudié les interactions membranaires et la diffusion rotationnelle du peptide 21-mère en interaction avec des bicelles par RMN P, H et 15N. Les résultats ont révélé que le peptide 21-mère stabilise la structure des bicelles et n'adopte pas une distribution circulaire d'orientation dans le plan des bicelles. Finalement, la dynamique du peptide 21-mère incorporé à des vésicules multilamellaires de DMPC a été étudiée par des expériences en RMN du carbone-13 via l'analyse du nombre et de l'intensité des bandes de rotation, et ces analyses ont révélé que le peptide 21-mère est immobilisé dans son interaction membranaire. / This thesis is related to the determination of the membrane perturbation mechanisms of 14 and 21 amino acid amphipathic synthetic peptides by solid-state NMR and infrared spectroscopies. Previous studies have shown that the 14- and 21-mer peptides exhibit membrane activities similar to those observed for natural antimicrobial peptides and their related analogues. To better understand the type of interactions that are involved in the modes of membrane perturbation of the 14- and 21 -mer peptides, and then to plan the design and synthesis of synthetic peptides with selective antimicrobial activity, we have studied the interaction between the peptides and a variety of model membranes. The types of model membranes used in these studies are zwitterionic and anionic multilamellar vesicles, oriented bilayers stacked between glass plates and bicelles. We first investigated the effects of the 14- and 21-mer peptides on the conformation of polar headgroups and orientational order of lipid acyl chains by phosphorus-31 and deuterium NMR spectroscopy. The results reveal that the 14- and 21-mer model peptides perturb to a greater extent the polar region of phospholipid bilayers, and to a lesser extent the lipid hydrophobic acyl chains. Nitrogen-15 NMR results indicate that the 14- and 21-mer peptides reside at the surface of bilayers stacked between glass plates. Also, intermolecular heteronuclear distance measurements confirm the proximity of the 14-mer peptide to DMPC lipid polar headgroups. We have also studied the membrane interaction and rotational diffusion of the 21- mer peptide in interaction with bicelles by 31P, 2H and 15N NMR. The results reveal that the 21-mer peptide stabilizes the bicelle structure and do not show a circular orientational distribution in the bicelle planar region. Finally, the 21-mer peptide dynamics has been studied by l3C NMR experiments via the analysis of the number and intensity of spinning sidebands, and the results suggest that the 21-mer peptide is immobilized upon binding.

Le présent mémoire propose l'élaboration d'une nouvelle méthodologie de synthèse de molécules ayant un potentiel diurétique, et ciblant plus particulièrement les cotransporteurs cations-chlorures, responsables du mouvement couplé des ions sodium et/ou potassium avec celui du chlorure dans plusieurs types de cellules dont celles des néphrons. La première partie est consacrée à une description de la chimie combinatoire, aux travaux antérieurs effectués dans notre laboratoire en chimie combinatoire sur support solide et à une introduction sur les sulfamides, les médicaments diurétiques et les transporteurs membranaires du rein. Le deuxième chapitre est consacré à la synthèse, à l'analyse et aux tests d'activité biologique effectués sur les molécules synthétisées. Le troisième chapitre traite de la synthèse et de la caractérisation de molécules de départ pouvant permettre la synthèse d'une gamme de produits au potentiel diurétique possédant des groupements fonctionnels encore plus diversifiés. Finalement, le quatrième et dernier chapitre traite de nos travaux effectués dans le but de synthétiser sur support solide des molécules au potentiel diurétique dans le but d'utiliser les énormes possibilités offertes par la chimie combinatoire et la synthèse rapide en parallèle. [Synthèse combinatoire ]