A hipomielinização ou leucodistrofia hipomielinizante caracteriza-se por diminuição da produção de mielina e consequente redução significativa e permanente de seu depósito na substância branca cerebral. A ressonância magnética (RM) de encéfalo é essencial para o diagnóstico e revela hipersinal leve a moderado na imagem pesada em T2 e sinal variável na imagem pesada em T1, na dependência da quantidade de mielina formada. Para crianças abaixo de 2 anos de idade, mais de um estudo por RM pode ser necessário para confirmar a ausência de mielinização. As leucodistrofias hipomielinizantes clássicas são: a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), a doença de Pelizaeus-Merzbacher símile (PMLD), a síndrome de Cockayne, a síndrome 18q-, e mais recentemente descritas, a hipomielinização com catarata congênita (HCC), a hipomielinização com atrofia dos núcleos da base e cerebelo e a hipomielinização com hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome 4H). O objetivo desta tese foi descrever aspectos clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem em pacientes com hipomielinização. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo, apresentando os seguintes diagnósticos: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), síndrome de Cockayne (4), síndrome 18q- (1) e leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas (4). A avaliação clínica e por RM foi realizada em todos os pacientes e a maioria destes foram submetidos aos estudos eletrofisiológicos com eletroencefalograma (88%), estudo de neurocondução (84%) e potenciais evocados (84%). Vinte e duas famílias foram envolvidas, com consanguinidade reconhecida em quatro delas. A idade variou de 5-21 anos e o sexo masculino representou 56% da amostra. O quadro neurológico teve início até os 3 anos, habitualmente com nistagmo ou ataxia. Manifestações inespecíficas comumente encontradas foram: curso clínico estático ou lentamente progressivo, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento antropométrico, deficiência mental, ataxia, sinais de liberação piramidal, nistagmo e alterações da movimentação ocular. Crises epilépticas e manifestações extrapiramidais foram verificadas com menor frequência. Achados discriminatórios foram: o curso clínico progressivo na síndrome de Cockayne, a piora episódica na síndrome 4H, o nistagmo pendular e o tremor cefálico em PMD e PMLD, os dismorfismos nas síndromes de Cockayne e 18q -, a fotossensibilidade na síndrome de Cockayne, as alterações da dentição e o envolvimento endocrinológico na síndrome 4H. O eletroencefalograma exibiu desorganização difusa da atividade elétrica cerebral em 95% dos pacientes, frequentemente associada à assincronia dos elementos fisiológicos do sono, com ou sem paroxismos epileptiformes. O estudo de neurocondução revelou neuropatia periférica desmielinizante, sensitivo-motora ou puramente motora, em 33% da amostra, incluindo pacientes com HCC, síndrome de Cockayne, síndrome 4H e hipomielinização não classificada. Os potenciais evocados evidenciaram disfunção central das vias visuais (29%), auditivas (57%) e somatossensitivas (67%), sem diferenças entre os grupos. O padrão neurorradiológico de hipomielinização, constante entre os grupos, caracterizou-se por alteração simétrica, difusa, extensa e homogênea da substância branca, com hipersinal em T2 e sinal variável em T1. No entanto, algumas particularidades foram observadas em alguns grupos como: maior mielinização da base em relação ao tegmento da ponte em PMD, em HCC e na síndrome 18q-; maior mielinização do tegmento em relação à base em PMLD; predomínio de mielinização no terço médio ou no esplênio do corpo caloso na síndrome 4H; preservação relativa dos tratos piramidais em PMD e na síndrome 4H; mielinização próxima ao normal no núcleo anterolateral do tálamo em PMD, PMLD e na síndrome 4H; focos de mielinização preservada na síndrome 4H; atrofia moderada a grave no corpo caloso em PMD e PMLD ou em cerebelo e corpo caloso na síndrome 4H; atrofia global acentuada na síndrome de Cockayne e ausência de atrofia na síndrome 18q-. Desta forma, confirmamos a heterogeneidade clínica, eletrofisiológica e de neuroimagem da hipomielinização, com resultados muito similares às descrições originais de cada doença, além de reconhecer padrões clínicos e de neuroimagem específicos para algumas doenças. As principais limitações deste estudo foram o tamanho reduzido da nossa amostra e a ausência de confirmação diagnóstica molecular de alguns pacientes. Com o crescente reconhecimento das leucodistrofias hipomielinizantes, torna-se fundamental a melhor compreensão de sua ampla diversidade etiológica, bem como, de suas diferenças sutis / Hypomyelination or hypomyelinating leukodystrophy is characterized by reduced myelin production, leading to significant and permanent decrease on the amount of myelin on the brain white matter. Brain magnetic resonance imaging (MRI) is essential for its diagnosis and discloses a mild to moderate T2W hypersignal and variable T1W signal, which is dependent on the amount of myelin formed. For children bellow 2 years of age, more than one MRI study might be necessary in order to confirm lack of myelination. Classical hypomyelinating leukodystrophies are: Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD), Cockayne syndrome, 18q- syndrome, and the more recently described, hypomyelination and congenital cataract (HCC), hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, and hypomyelination with hypodontia and hypogonadotrophic hypogonadism (4H syndrome). The aim of this thesis was to describe clinical, electrophysiological and neuroimaging characteristics of patients with hypomyelination. Twenty-five subjects were included in this study and they presented with the following diagnosis: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), Cockayne syndrome (4), 18q- syndrome (1) and unclassified hypomyelinating leukodystrophy (4). Clinical and MRI evaluation were performed in all subjects and most of them were submitted to electrophysiological studies with electroencephalogram (88%), nerve conduction study (84%) and multimodel evoked potentials (84%). Twenty- two families were enrolled and imbreeding was recognized in four of them. The age range was 5 to 21 years and males represented 56% of the sample. The age of onset of neurological symptoms was before 3 years old and was characterized mainly by nystagmus and ataxia. Inespecific manifestations commonly seen were: static or slowly progressive clinical course, neurodevelopmental delay, failure to thrive, mental retardation, ataxia, pyramidal signs, nystagmus and other eye movements abnormalities. Epilepsy and extrapyramidal signs were seldom noticed. Discriminant findings were: progressive clinical decline in Cockayne syndrome, episodic deterioration in 4H syndrome, pendular nystagmus and cephalic tremor in PMD and PMLD, dysmorphisms in Cockayne and 18q- syndromes, photosensitivity in Cockayne syndrome, dentition abnormalities and endocrine involvement in 4H syndrome. Electroencephalogram displayed diffuse disorganization of brain electrical activity in 95% of the patients, frequently associated with asynchrony of sleep physiological elements, with or without epileptiform paroxysms. Nerve conduction study disclosed sensory-motor or purely motor demyelinating peripheral neuropathy in 33% of the sample, including patients with HCC, Cockayne syndrome, 4H syndrome and unclassified hypomyelinating leukodystrophy. Evoked potentials demonstrated central dysfunction of the visual (29%), auditory (57%) and somatosensory (67%) pathways, without discrimination among the groups. Hypomyelination pattern on brain MRI was constant among the groups and was characterized by symmetrical, diffuse, extensive and homogeneous abnormal white matter, displayed by T2W hypersignal and variable T1W signal. Nevertheless, some particular findings were observed in some groups: increased myelination of basilar portion of pons compared to the tegmental region in PMD, HCC and 18q- syndrome; increased tegmental myelination compared to the basilar portion of pons in PMLD; predominant myelination of corpus callosum truncus and splenium in 4H syndrome; relative sparing of pyramidal tract in PMD and 4H syndrome; close to normal myelination in anterolateral nucleus of the thalamus in PMD, PMLD and 4H syndrome; focal areas of preserved myelination in 4H syndrome; moderate to severe atrophy of corpus callosum in PMD and PMLD, and of cerebellum and corpus callosum in 4H syndrome; global and pronounced brain atrophy in Cockayne syndrome, and no brain atrophy in 18q- syndrome. We were able to confirm the clinical, electrophysiological and neuroimaging heterogeneity in hypomyelination, with findings similar to those of the original descriptions, and to recognize specific clinical and neuroimaging patterns in some conditions. The main limitations of this study were the small size of our sample and the absence of molecular confirmation of diagnosis in some of the patients. As hypomyelinating leukodystrophy is being recognized with increasing frequency, it is imperative to have a better understanding of their broad etiologic diversity and their subtle differences

A hipomielinização ou leucodistrofia hipomielinizante caracteriza-se por diminuição da produção de mielina e consequente redução significativa e permanente de seu depósito na substância branca cerebral. A ressonância magnética (RM) de encéfalo é essencial para o diagnóstico e revela hipersinal leve a moderado na imagem pesada em T2 e sinal variável na imagem pesada em T1, na dependência da quantidade de mielina formada. Para crianças abaixo de 2 anos de idade, mais de um estudo por RM pode ser necessário para confirmar a ausência de mielinização. As leucodistrofias hipomielinizantes clássicas são: a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), a doença de Pelizaeus-Merzbacher símile (PMLD), a síndrome de Cockayne, a síndrome 18q-, e mais recentemente descritas, a hipomielinização com catarata congênita (HCC), a hipomielinização com atrofia dos núcleos da base e cerebelo e a hipomielinização com hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome 4H). O objetivo desta tese foi descrever aspectos clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem em pacientes com hipomielinização. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo, apresentando os seguintes diagnósticos: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), síndrome de Cockayne (4), síndrome 18q- (1) e leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas (4). A avaliação clínica e por RM foi realizada em todos os pacientes e a maioria destes foram submetidos aos estudos eletrofisiológicos com eletroencefalograma (88%), estudo de neurocondução (84%) e potenciais evocados (84%). Vinte e duas famílias foram envolvidas, com consanguinidade reconhecida em quatro delas. A idade variou de 5-21 anos e o sexo masculino representou 56% da amostra. O quadro neurológico teve início até os 3 anos, habitualmente com nistagmo ou ataxia. Manifestações inespecíficas comumente encontradas foram: curso clínico estático ou lentamente progressivo, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento antropométrico, deficiência mental, ataxia, sinais de liberação piramidal, nistagmo e alterações da movimentação ocular. Crises epilépticas e manifestações extrapiramidais foram verificadas com menor frequência. Achados discriminatórios foram: o curso clínico progressivo na síndrome de Cockayne, a piora episódica na síndrome 4H, o nistagmo pendular e o tremor cefálico em PMD e PMLD, os dismorfismos nas síndromes de Cockayne e 18q -, a fotossensibilidade na síndrome de Cockayne, as alterações da dentição e o envolvimento endocrinológico na síndrome 4H. O eletroencefalograma exibiu desorganização difusa da atividade elétrica cerebral em 95% dos pacientes, frequentemente associada à assincronia dos elementos fisiológicos do sono, com ou sem paroxismos epileptiformes. O estudo de neurocondução revelou neuropatia periférica desmielinizante, sensitivo-motora ou puramente motora, em 33% da amostra, incluindo pacientes com HCC, síndrome de Cockayne, síndrome 4H e hipomielinização não classificada. Os potenciais evocados evidenciaram disfunção central das vias visuais (29%), auditivas (57%) e somatossensitivas (67%), sem diferenças entre os grupos. O padrão neurorradiológico de hipomielinização, constante entre os grupos, caracterizou-se por alteração simétrica, difusa, extensa e homogênea da substância branca, com hipersinal em T2 e sinal variável em T1. No entanto, algumas particularidades foram observadas em alguns grupos como: maior mielinização da base em relação ao tegmento da ponte em PMD, em HCC e na síndrome 18q-; maior mielinização do tegmento em relação à base em PMLD; predomínio de mielinização no terço médio ou no esplênio do corpo caloso na síndrome 4H; preservação relativa dos tratos piramidais em PMD e na síndrome 4H; mielinização próxima ao normal no núcleo anterolateral do tálamo em PMD, PMLD e na síndrome 4H; focos de mielinização preservada na síndrome 4H; atrofia moderada a grave no corpo caloso em PMD e PMLD ou em cerebelo e corpo caloso na síndrome 4H; atrofia global acentuada na síndrome de Cockayne e ausência de atrofia na síndrome 18q-. Desta forma, confirmamos a heterogeneidade clínica, eletrofisiológica e de neuroimagem da hipomielinização, com resultados muito similares às descrições originais de cada doença, além de reconhecer padrões clínicos e de neuroimagem específicos para algumas doenças. As principais limitações deste estudo foram o tamanho reduzido da nossa amostra e a ausência de confirmação diagnóstica molecular de alguns pacientes. Com o crescente reconhecimento das leucodistrofias hipomielinizantes, torna-se fundamental a melhor compreensão de sua ampla diversidade etiológica, bem como, de suas diferenças sutis / Hypomyelination or hypomyelinating leukodystrophy is characterized by reduced myelin production, leading to significant and permanent decrease on the amount of myelin on the brain white matter. Brain magnetic resonance imaging (MRI) is essential for its diagnosis and discloses a mild to moderate T2W hypersignal and variable T1W signal, which is dependent on the amount of myelin formed. For children bellow 2 years of age, more than one MRI study might be necessary in order to confirm lack of myelination. Classical hypomyelinating leukodystrophies are: Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD), Cockayne syndrome, 18q- syndrome, and the more recently described, hypomyelination and congenital cataract (HCC), hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, and hypomyelination with hypodontia and hypogonadotrophic hypogonadism (4H syndrome). The aim of this thesis was to describe clinical, electrophysiological and neuroimaging characteristics of patients with hypomyelination. Twenty-five subjects were included in this study and they presented with the following diagnosis: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), Cockayne syndrome (4), 18q- syndrome (1) and unclassified hypomyelinating leukodystrophy (4). Clinical and MRI evaluation were performed in all subjects and most of them were submitted to electrophysiological studies with electroencephalogram (88%), nerve conduction study (84%) and multimodel evoked potentials (84%). Twenty- two families were enrolled and imbreeding was recognized in four of them. The age range was 5 to 21 years and males represented 56% of the sample. The age of onset of neurological symptoms was before 3 years old and was characterized mainly by nystagmus and ataxia. Inespecific manifestations commonly seen were: static or slowly progressive clinical course, neurodevelopmental delay, failure to thrive, mental retardation, ataxia, pyramidal signs, nystagmus and other eye movements abnormalities. Epilepsy and extrapyramidal signs were seldom noticed. Discriminant findings were: progressive clinical decline in Cockayne syndrome, episodic deterioration in 4H syndrome, pendular nystagmus and cephalic tremor in PMD and PMLD, dysmorphisms in Cockayne and 18q- syndromes, photosensitivity in Cockayne syndrome, dentition abnormalities and endocrine involvement in 4H syndrome. Electroencephalogram displayed diffuse disorganization of brain electrical activity in 95% of the patients, frequently associated with asynchrony of sleep physiological elements, with or without epileptiform paroxysms. Nerve conduction study disclosed sensory-motor or purely motor demyelinating peripheral neuropathy in 33% of the sample, including patients with HCC, Cockayne syndrome, 4H syndrome and unclassified hypomyelinating leukodystrophy. Evoked potentials demonstrated central dysfunction of the visual (29%), auditory (57%) and somatosensory (67%) pathways, without discrimination among the groups. Hypomyelination pattern on brain MRI was constant among the groups and was characterized by symmetrical, diffuse, extensive and homogeneous abnormal white matter, displayed by T2W hypersignal and variable T1W signal. Nevertheless, some particular findings were observed in some groups: increased myelination of basilar portion of pons compared to the tegmental region in PMD, HCC and 18q- syndrome; increased tegmental myelination compared to the basilar portion of pons in PMLD; predominant myelination of corpus callosum truncus and splenium in 4H syndrome; relative sparing of pyramidal tract in PMD and 4H syndrome; close to normal myelination in anterolateral nucleus of the thalamus in PMD, PMLD and 4H syndrome; focal areas of preserved myelination in 4H syndrome; moderate to severe atrophy of corpus callosum in PMD and PMLD, and of cerebellum and corpus callosum in 4H syndrome; global and pronounced brain atrophy in Cockayne syndrome, and no brain atrophy in 18q- syndrome. We were able to confirm the clinical, electrophysiological and neuroimaging heterogeneity in hypomyelination, with findings similar to those of the original descriptions, and to recognize specific clinical and neuroimaging patterns in some conditions. The main limitations of this study were the small size of our sample and the absence of molecular confirmation of diagnosis in some of the patients. As hypomyelinating leukodystrophy is being recognized with increasing frequency, it is imperative to have a better understanding of their broad etiologic diversity and their subtle differences