LIMA JUNIOR, Roberto César Pereira. Efeito antinociceptivo da mistura de triterpenos pentacíclicos alfa e beta amirina em modelos de nocicepção visceral em camundongos. Fortaleza, 2005. 112 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-14T16:48:41Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-15T16:29:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-15T16:29:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) Previous issue date: 2005 / Protium heptaphyllum March (Burseraceae), a medicinal plant commonly found in the Amazon and in the Northeast regions of Brazil, releases an oil-resin rich in pentacyclic triterpenes, such as the binary mixture of alpha- and beta- amyrin, that manifests antiinflamatory, antinociceptive and gastroprotective properties. This work was aimed to evaluate the antinociceptive effect of the alpha- and beta- amyrin mixture in the cyclophosphamide (400 mg/kg), acetic acid (0,6%, 10mL/kg, i.p.) and mustard oil-induced visceral nociception models in mice and to establish the likely mechanism(s) of action. In the cyclophosphamide-induced visceral pain model, pretreatment of mice with triterpene mixture at the oral doses of 10, 30 and 100 mg/kg significantly reduced (p<0.001) the pain-related behavioral expression time (59,7; 75,5 e 92,3%, respectively, versus the cyclophosphamide-treated group 12,25 +/- 2,98 min) in a dose-dependent manner. Suppression of visceral pain–related behaviors was also evidenced to the triterpenoid mixture (10 mg/kg) in the intraperitoneal acetic acid- and intracolonically injected mustard oil-induced test models of visceral nociception 50,4% e 61,1%, respectively compared to the acetic acid-treated group (42,33 +/- 3,78 abdominal constrictions/20 min) in the writhing test and to the control in the mustard oil (0,75%, 50 mcL/animal) experiment (39,28 +/- 3,26). In these tests, the maximal suppression of visceral pain was observed at 10 mg/kg. The possible mechanisms involved in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin (10 mg/kg) were analyzed in the mustard oil-induced visceral pain model. In the evaluation of the opioid receptor involvement, both the triterpene mixture and morphine (5 mg/kg, s.c.) effectively inhibited (p<0.001) the number of pain-related behaviors, which could be significantly reversed by pretreatment of animals with an opioid antagonist naloxona (2mg/kg, i.p.), suggesting the opioid participation in the alpha- and beta- amyrin mechanism of action. In the study of the alpha2-adrenoreceptor involvement, the triterpene mixture as well as clonidine (0.1 mg/kg, i.p.), a known alpha2 agonist, inhibited (p<0.001) the nociceptive behavioral expression. However, when the animals were pretreated with yohimbine, an alpha2-adrenoreceptor antagonist, only the inhibitory action of clonidine was reversed, suggesting the non-participation of alpha2- adrenoreceptor in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin. In the evaluation of TRPV1 receptor involvement, mice pretreated with either the alpha- and beta- amyrin, ruthenium red, a TRPV1 non-competitive antagonist, (3 mg/kg, s.c.) or their combination induced a significant and similar inhibition (p<0.001) of the number of nociceptive behaviors. The degree of inhibition with no potentiation or antagonism suggests that alpha- and beta- amyrin may act as a TRPV1 non-competitive antagonist, like ruthenium red. In order to evaluate a possible sedative, motor impairment and motor incoordination effects related to alpha- and beta- amyrin, the penthobarbitone-induced sleeping time, open-field and rota-rod tests were performanced, respectively. The data indicated that the treatment of animals with the alpha- and beta- amyrin mixture (10 mg/kg) was unable to cause sedation, motor impairment or motor incoordination effects (p>0.05), being even able to reverse (p<0.05) a mustard oil-induced motor impairment in the open field test. The results taken together strongly suggest the therapeutic potential of alpha- and beta- amyrin in oblitering visceral nociception through the mechanisms that involve the opioids and TRPV1 receptors. / O Protium heptaphyllum March. (Burseraceae), uma planta medicinal encontrada na região Amazônica e Nordeste do Brasil, produz uma resina rica em triterpenos pentacíclicos, como a mistura binária alpha- e beta- amirina, que apresentam atividade antiinflamatória, gastroprotetora e antinociceptiva. Este trabalho objetivou investigar a atividade antinociceptiva de alpha- e beta- amirina em modelos de dor visceral induzida por ciclofosfamida, ácido acético e óleo de mostrada em camundongos, além dos possíveis mecanismos de ação envolvidos. No modelo de nocicepção visceral induzida por ciclofosfamida (400 mg/kg, i.p.), a mistura de triterpenos nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg, v.o., reduziu (p<0,001) de forma dose-dependente o tempo de expressão dos comportamentos relacionados à dor visceral (59,7; 75,5 e 92,3%, respectivamente, versus o controle ciclofosfamida 12,25 +/- 2,98 min). Realizou-se o estudo nos modelos de contorções abdominais induzidas por ácido acético (0,6%, 10mL/kg, i.p.) e dor visceral induzida por óleo de mostarda (0,75%, 50 mcL/animal) intracolônico. Os resultados indicaram uma inibição do número de comportamentos de dor expressos pelos animais, sendo o maior nível de inibição (p<0,001) encontrado na dose de 10 mg/kg da alpha- e beta- amirina 50,4% e 61,1% comparados respectivamente ao controle ácido acético (42,33 +/- 3,78 contorções/20min) no teste de contorções abdominais e ao controle óleo de mostarda (39,28 +/- 3,26) no modelo de dor visceral por óleo de mostarda. Para o estudo do possível mecanismo de ação de alpha- e beta- amirina foi utilizada a dose de 10 mg/kg da mistura de triterpenos no modelo de nocicepção por óleo de mostarda. Na avaliação da participação do sistema opióide, a mistura dos triterpenos e a morfina (5 mg/kg, s.c.) inibiram significativamente (p<0,001) o número de comportamentos de dor expressos, havendo uma reversão da antinocicepção (p<0,05) quando pré-tratados com naloxona (2 mg/kg, i.p.), sugerindo a participação opióide no mecanismo da alpha- e beta- amirina. No estudo do envolvimento do sistema adrenérgico, a mistura de triterpenos e a clonidina (0,1 mg/kg, i.p.), um agonista alpha2-adrenérgico, inibiram (p<0,001) a expressão dos comportamentos nociceptivos. Porém, com o pré-tratamento com ioimbina, um antagonista alpha2, houve reversão (p<0,05) da antinocicepção induzida pela clonidina, mas não da alpha- e beta- amirina, sugerindo o não envolvimento deste receptor na antinocicepção da mistura de triterpenos. No estudo do envolvimento do receptor TRPV1, o pré-tratamento dos animais com alpha- e beta- amirina, vermelho de rutênio (3 mg/kg, s.c.), um antagonista não competitivo deste receptor, ou com a combinação da mistura de triterpenos com vermelho de rutênio, houve uma inibição (p<0,001) semelhante, para todos os tratamentos, dos comportamentos de dor. A não potencialização, ou antagonismo, do efeito antinociceptivo de alpha- e beta- amirina pelo vermelho de rutênio sugere que a mistura atue como um antagonista não-competitivo TRPV1. Para avaliar a existência de um efeito sedativo, de um impedimento locomotor ou de uma incoordenação motora, foram utilizados os testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, teste do campo aberto e o teste do rota rod, respectivamente. Os dados indicaram que o tratamento com a mistura de triterpenos (10 mg/kg) não induziu (p>0,05) sedação, impedimento locomotor ou incoordenação motora nos animais, sendo ainda capaz de reverter (p<0,05) o impedimento locomotor induzido pelo óleo de mostarda no teste do campo aberto. Em conjunto os dados revelaram a efetividade da mistura de alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepção visceral possivelmente envolvendo receptores opióides e TRPV1.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-22Bitstream added on 2014-06-13T20:09:23Z : No. of bitstreams: 1 lopes_mcs_me_jabo.pdf: 1425980 bytes, checksum: ec77cfbfaaacc7792256be3564bbc255 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Avaliaram-se os efeitos clínico e comportamental da injeção intravenosa do tramadol no controle da dor induzida experimentalmente, por obstrução intestinal extraluminal, com dreno de Pen Rose. Foram utilizados 24 cavalos distribuídos em quatro grupos: controle (GC, n=6); obstrução duodenal (GD, n=6); obstrução de íleo (GI, n=6) e obstrução de flexura pélvica (GFP, n=6). Após medicação pré-anestésica com a associação de acepromazina (0,025 mg.kg-1 IV), xilazina (0,5 mg.kg-1 IV) e meperidina (4 mg.kg-1 IM), o tramadol foi administrado nas doses de 1,0 mg.kg-1 e 1,5 mg.kg-1, por via intravenosa (IV), imediatamente após a obstrução intestinal, em três cavalos de cada grupo. Avaliaram-se as freqüências cardíaca (FC) e respiratória (f), temperatura retal (TºC), tempo de preenchimento capilar (TPC), motilidade intestinal, comportamento relacionado à dor (olhar para o flanco, cavar, deitar e rolar) hemograma e hemogasometria venosa, nos intervalos: M0 (basal) a cada 0,5 hora de M1 a M6 , na fase de obstrução, e até três horas após a reversão do processo obstrutivo (M7 a M12). Os resultados demonstraram que não houve diferença significativa entres as doses utilizadas dentro de cada grupo, assim como entre os grupos. Houve aumento da FC em M11 no GD e em M12 no GFP. Os sinais de dor abdominal e atonia intestinal iniciaram-se em M5 no GFP e em M6 no GI. Nos animais do GD, os sinais de desconforto não progrediram. No leucograma foi observado um quadro característico de estresse e na hemogasometria os animais do GD tendenciaram à alcalose metabólica com compensação respiratória. Clinicamente, observou-se que a dose de 1,5 mg.kg-1 de tramadol proporcionou melhor conforto para os animais, porem sem significado estatístico, quando comparado coma dose de 1,0 mg.kg-1... / The clinical and behavioral effects of the intravenous injection of tramadol were evaluated during the control of pain induced experimentally due to intestinal extraluminal obstruction using “Pen Rose” drain. A total of 24 horses were used and distributed in four groups: control (GC, n=6); duodenal obstruction (GD, n=6); ileum obstruction (GI, n=6) and pelvic flexure obstruction (GFP, n=6). After administration of pre-anesthetic medications using association of acepromazine (0.025 mg.kg-1 IV), xylazine (0.5 mg.kg-1 IV) and meperidine (4 mg.kg-1 IM), tramadol was administered at doses of 1.0 mg.kg-1 and 1.5 mg.kg-1 intravenously (IV), immediately after the intestinal obstruction in three horses of each group. Evaluations were performed, including heart rate (HR), respiratory rate (RR), rectal temperature (RT), capillary refill time (CRT), gut motility, pain-related behaviour (look for the sidewall, dig down and roll) and blood gases from venous blood at the time: M0 (baseline) and every 0.5 hours from M1 to M6, during obstruction process and also until three hours after the obstructive process be reverted (M7 to M12). The results showed no significant difference among the doses used in the same group as among groups. There was an increase in HR in the GD M11 and M12 of GFP. Signs of abdominal pain and intestinal atony began at M5 in GFP and at M6 in GI. In animals from GD, the discomfort signs did not showed progress. On the leucogram was observed a typical stress and on the blood gas analysis the animals from GD showed a tendency to metabolic alkalosis with respiratory compensation. Clinically, was observed that the dose of 1.5 mg.kg-1 of tramadol provided better comfort to the animals, but there was not statistical significance, compared with the dose 1.0 mg.kg-1... (Complete abstract click electronic access below)

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Protium heptaphyllum March (Burseraceae), a medicinal plant commonly found in the Amazon and in the Northeast regions of Brazil, releases an oil-resin rich in pentacyclic triterpenes, such as the binary mixture of alpha- and beta- amyrin, that manifests antiinflamatory, antinociceptive and gastroprotective properties. This work was aimed to evaluate the antinociceptive effect of the alpha- and beta- amyrin mixture in the cyclophosphamide (400 mg/kg), acetic acid (0,6%, 10mL/kg, i.p.) and mustard oil-induced visceral nociception models in mice and to establish the likely mechanism(s) of action. In the cyclophosphamide-induced visceral pain model, pretreatment of mice with triterpene mixture at the oral doses of 10, 30 and 100 mg/kg significantly reduced (p<0.001) the pain-related behavioral expression time (59,7; 75,5 e 92,3%, respectively, versus the cyclophosphamide-treated group 12,25 +/- 2,98 min) in a dose-dependent manner. Suppression of visceral painârelated behaviors was also evidenced to the triterpenoid mixture (10 mg/kg) in the intraperitoneal acetic acid- and intracolonically injected mustard oil-induced test models of visceral nociception 50,4% e 61,1%, respectively compared to the acetic acid-treated group (42,33 +/- 3,78 abdominal constrictions/20 min) in the writhing test and to the control in the mustard oil (0,75%, 50 mcL/animal) experiment (39,28 +/- 3,26). In these tests, the maximal suppression of visceral pain was observed at 10 mg/kg. The possible mechanisms involved in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin (10 mg/kg) were analyzed in the mustard oil-induced visceral pain model. In the evaluation of the opioid receptor involvement, both the triterpene mixture and morphine (5 mg/kg, s.c.) effectively inhibited (p<0.001) the number of pain-related behaviors, which could be significantly reversed by pretreatment of animals with an opioid antagonist naloxona (2mg/kg, i.p.), suggesting the opioid participation in the alpha- and beta- amyrin mechanism of action. In the study of the alpha2-adrenoreceptor involvement, the triterpene mixture as well as clonidine (0.1 mg/kg, i.p.), a known alpha2 agonist, inhibited (p<0.001) the nociceptive behavioral expression. However, when the animals were pretreated with yohimbine, an alpha2-adrenoreceptor antagonist, only the inhibitory action of clonidine was reversed, suggesting the non-participation of alpha2- adrenoreceptor in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin. In the evaluation of TRPV1 receptor involvement, mice pretreated with either the alpha- and beta- amyrin, ruthenium red, a TRPV1 non-competitive antagonist, (3 mg/kg, s.c.) or their combination induced a significant and similar inhibition (p<0.001) of the number of nociceptive behaviors. The degree of inhibition with no potentiation or antagonism suggests that alpha- and beta- amyrin may act as a TRPV1 non-competitive antagonist, like ruthenium red. In order to evaluate a possible sedative, motor impairment and motor incoordination effects related to alpha- and beta- amyrin, the penthobarbitone-induced sleeping time, open-field and rota-rod tests were performanced, respectively. The data indicated that the treatment of animals with the alpha- and beta- amyrin mixture (10 mg/kg) was unable to cause sedation, motor impairment or motor incoordination effects (p>0.05), being even able to reverse (p<0.05) a mustard oil-induced motor impairment in the open field test. The results taken together strongly suggest the therapeutic potential of alpha- and beta- amyrin in oblitering visceral nociception through the mechanisms that involve the opioids and TRPV1 receptors. / O Protium heptaphyllum March. (Burseraceae), uma planta medicinal encontrada na regiÃo AmazÃnica e Nordeste do Brasil, produz uma resina rica em triterpenos pentacÃclicos, como a mistura binÃria alpha- e beta- amirina, que apresentam atividade antiinflamatÃria, gastroprotetora e antinociceptiva. Este trabalho objetivou investigar a atividade antinociceptiva de alpha- e beta- amirina em modelos de dor visceral induzida por ciclofosfamida, Ãcido acÃtico e Ãleo de mostrada em camundongos, alÃm dos possÃveis mecanismos de aÃÃo envolvidos. No modelo de nocicepÃÃo visceral induzida por ciclofosfamida (400 mg/kg, i.p.), a mistura de triterpenos nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg, v.o., reduziu (p<0,001) de forma dose-dependente o tempo de expressÃo dos comportamentos relacionados à dor visceral (59,7; 75,5 e 92,3%, respectivamente, versus o controle ciclofosfamida 12,25 +/- 2,98 min). Realizou-se o estudo nos modelos de contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico (0,6%, 10mL/kg, i.p.) e dor visceral induzida por Ãleo de mostarda (0,75%, 50 mcL/animal) intracolÃnico. Os resultados indicaram uma inibiÃÃo do nÃmero de comportamentos de dor expressos pelos animais, sendo o maior nÃvel de inibiÃÃo (p<0,001) encontrado na dose de 10 mg/kg da alpha- e beta- amirina 50,4% e 61,1% comparados respectivamente ao controle Ãcido acÃtico (42,33 +/- 3,78 contorÃÃes/20min) no teste de contorÃÃes abdominais e ao controle Ãleo de mostarda (39,28 +/- 3,26) no modelo de dor visceral por Ãleo de mostarda. Para o estudo do possÃvel mecanismo de aÃÃo de alpha- e beta- amirina foi utilizada a dose de 10 mg/kg da mistura de triterpenos no modelo de nocicepÃÃo por Ãleo de mostarda. Na avaliaÃÃo da participaÃÃo do sistema opiÃide, a mistura dos triterpenos e a morfina (5 mg/kg, s.c.) inibiram significativamente (p<0,001) o nÃmero de comportamentos de dor expressos, havendo uma reversÃo da antinocicepÃÃo (p<0,05) quando prÃ-tratados com naloxona (2 mg/kg, i.p.), sugerindo a participaÃÃo opiÃide no mecanismo da alpha- e beta- amirina. No estudo do envolvimento do sistema adrenÃrgico, a mistura de triterpenos e a clonidina (0,1 mg/kg, i.p.), um agonista alpha2-adrenÃrgico, inibiram (p<0,001) a expressÃo dos comportamentos nociceptivos. PorÃm, com o prÃ-tratamento com ioimbina, um antagonista alpha2, houve reversÃo (p<0,05) da antinocicepÃÃo induzida pela clonidina, mas nÃo da alpha- e beta- amirina, sugerindo o nÃo envolvimento deste receptor na antinocicepÃÃo da mistura de triterpenos. No estudo do envolvimento do receptor TRPV1, o prÃ-tratamento dos animais com alpha- e beta- amirina, vermelho de rutÃnio (3 mg/kg, s.c.), um antagonista nÃo competitivo deste receptor, ou com a combinaÃÃo da mistura de triterpenos com vermelho de rutÃnio, houve uma inibiÃÃo (p<0,001) semelhante, para todos os tratamentos, dos comportamentos de dor. A nÃo potencializaÃÃo, ou antagonismo, do efeito antinociceptivo de alpha- e beta- amirina pelo vermelho de rutÃnio sugere que a mistura atue como um antagonista nÃo-competitivo TRPV1. Para avaliar a existÃncia de um efeito sedativo, de um impedimento locomotor ou de uma incoordenaÃÃo motora, foram utilizados os testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, teste do campo aberto e o teste do rota rod, respectivamente. Os dados indicaram que o tratamento com a mistura de triterpenos (10 mg/kg) nÃo induziu (p>0,05) sedaÃÃo, impedimento locomotor ou incoordenaÃÃo motora nos animais, sendo ainda capaz de reverter (p<0,05) o impedimento locomotor induzido pelo Ãleo de mostarda no teste do campo aberto. Em conjunto os dados revelaram a efetividade da mistura de alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepÃÃo visceral possivelmente envolvendo receptores opiÃides e TRPV1.